美羅華詳細信息

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信息說明
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所有名稱:利妥昔單抗 | 美羅華 | Rituximab(Ristova)

美羅華(利妥昔單抗注射液)Rituximab(Ristova),適應癥為本品適用于:復發或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤的治療。印度美羅華一站式國際醫療旅游服務,讓患者遠離非法代購,杜絕救命假藥!

  • 品牌:Ristova
  • 結構:注射劑
  • 單位:100mg Injection/500mg
  • 價格:詳詢客服
  • 注:本網站任何關于藥品使用的建議僅供參考,不能替代醫囑

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    簡要說明書

    利妥昔單抗|美羅華 RituximabRistova)說明書
    藥物: 利妥昔單抗|美羅華 Rituximab(Ristova)
    印度官方價格參考:

    印度美羅華

    美羅華100mg:7500盧比(約750元人民幣)
    美羅華500mg:36950盧比(約3695元人民幣)
    中國上市情況: 美羅華已上市
    靶點: 美羅華靶點CD20
    治療: 美羅華適用于:復發或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤(國際工作分類B、C 和D 亞型的B 細胞非霍奇金淋巴瘤)的治療。先前未經治療的CD20 陽性III-IV 期濾泡性非霍奇金淋巴瘤,患者應與標準CVP 化療(環磷酰胺、長春新堿和強的松)8 個周期聯合治療。CD20 陽性彌漫大B 細胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)應與標準CHOP 化療(環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松)8 個周期聯合治療。
    參考用法用量:
    在無菌條件下抽取所需劑量的利妥昔單抗美羅華,置于無菌無致熱源的含0.9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液的輸液袋中,稀釋到利妥昔單抗美羅華的濃度為1mg/ml。輕柔的顛倒注射袋使溶液混合并避免產生泡沫。由于美羅華不含抗微生物的防腐劑或抑菌制劑,必須檢查無菌技術。靜脈使用前應觀察注射液有無微?;蟣瀋?。
    利妥昔單抗美羅華稀釋后通過獨立的不與其他藥物混用的輸液管靜脈滴注,美羅華適用于不臥床患者的治療。
    美羅華治療應在具有完備復蘇設備的病區內進行,并在有經驗的腫瘤醫師或血液科醫師的直接監督下進行。
    不良反應: 腹痛、背痛、胸痛、頸痛、腹脹、輸液部位疼痛

    美羅華簡介

    本頁面提供美羅華簡介,如果您在閱讀瀏覽過程中遇到問題或發現錯誤信息,您可以向我們提出反饋以及建議,我們會第一時間進行資料修正。

    一、利妥昔單抗適應癥
           利妥昔單抗注射液,適應癥為本品適用于:復發或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤(國際工作分類B、C和D亞型的B細胞非霍奇金淋巴瘤)的治療。先前未經治療的CD20陽性III-IV期濾泡性非霍奇金淋巴瘤,患者應與標準CVP化療(環磷酰胺、長春新堿和強的松)8個周期聯合治療。CD20陽性彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)應與標準CHOP化療(環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松)8個周期聯合治療。

           二、用法和使用說明
      在無菌條件下抽取所需劑量的利妥昔單抗,置于無菌無致熱源的含0.9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液的輸液袋中,稀釋到利妥昔單抗的濃度為1mg/ml。輕柔的顛倒注射袋使溶液混合并避免產生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐劑或抑菌制劑,必須檢查無菌技術。靜脈使用前應觀察注射液有無微?;蟣瀋?。
      利妥昔單抗稀釋后通過獨立的不與其他藥物混用的輸液管靜脈滴注,適用于不臥床患者的治療。
      利妥昔單抗的治療應在具有完備復蘇設備的病區內進行,并在有經驗的腫瘤醫師或血液科醫師的直接監督下進行。對出現呼吸系統癥狀或低血壓的患者至少監護24 小時。每名患者均應被嚴密監護,監測是否發生細胞因子釋放綜合征。對出現嚴重反應的患者,特別是有嚴重呼吸困難,支氣管痙攣和低氧血癥的患者應立即停止滴注?;褂Ω悶攔闌頰呤欠癯魷種琢鋈芙庾酆險?,例如可以進行適當的實驗室檢查。預先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤的患者必須進行胸部X 線檢查。所有的癥狀消失和實驗室檢查恢復正常后才能繼續滴注,此時滴注速度不能超過原滴注速度的一半。如再次發生相同的嚴重不良反應,應考慮停藥。
      利妥昔單抗絕不能未稀釋就靜脈滴注,制備好的注射液也不能用于靜脈推注。

      濾泡性非霍奇金淋巴瘤
      每次滴注利妥昔單抗前應預先使用解熱鎮痛藥(例如撲熱息痛)和抗組胺藥(例如苯海拉明)?;褂Ω迷は仁褂錳瞧ぶ始に?,尤其如果所使用的治療方案不包括皮質激素。
      初始治療
      作為成年病人的單一治療藥,推薦劑量為375 mg/m2BSA(體表面積),靜脈給入,每周一次,22 天的療程內共給藥4 次。
      結合CVP 方案化療時,利妥昔單抗的推薦劑量是375 mg/m2 BSA,連續8 個周期(21 天/周期)。每次先口服皮質類固醇,然后在化療周期的第1 天給藥。
      復發后的再治療
      首次治療后復發的患者,再治療的劑量是375 mg/mBSA,靜脈滴注4 周,每周一次(參見【臨床試驗】,每周1次,連續4周)。
      
      彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤
      每次滴注利妥昔單抗前應預先使用解熱鎮痛藥(例如撲熱息痛)和抗組胺藥(例如苯海拉明)?;褂Ω迷は仁褂錳瞧ぶ始に?,尤其如果所使用的治療方案不包括皮質激素。
      利妥昔單抗應與CHOP 化療聯合使用。推薦劑量為375mg/mBSA ,每個化療周期的第一天使用?;頻鈉淥櫸鐘υ誒孜艫タ褂τ煤笫褂?。
      初次滴注
      推薦起始滴注速度為50mg/h;最初60 分鐘過后,可每30 分鐘增加50 mg/h,直至最大速度400 mg/h。
      以后的滴注
      利妥昔單抗滴注的開始速度可為100 mg/h,每30 分鐘增加100 mg/h,直至最大速度400 mg/h。
      治療期間的劑量調整
      不推薦利妥昔單抗減量使用。利妥昔單抗與標準化療合用時,標準化療藥劑量可以減少。

    利妥昔單抗副作用及處理方法

    臨床試驗中最常見的不良反應是:nhl(25%):輸注相關反應,發熱、中性粒細胞減少、發冷、感染和衰弱。ra(?10%):上呼吸道感染,鼻咽炎,尿呼吸道感染和支氣管炎。與胰島素相關的反應、嚴重感染和心血管事件。痙攣、貧血、周圍水腫。

    • 1、輸注反應

      患者在用藥期間可能會發生輸液反應,輸液反應包括發熱反應,輸液時由致熱源、藥物、雜志、藥液溫度過低、藥液濃度多高等原因造成,發熱反應臨床表現為發冷、寒戰、可伴有惡心、嘔吐、頭痛、頭昏癥狀嚴重者包括低血壓,心動過速,呼吸困難,在輸液時不宜過快,對液量不可過多。當出現水腫癥狀時,應立即停止輸液有輸液反應的患者應先用對乙酰氨基酚,抗組織胺和糖皮質激素預先給藥,在整個輸液期間密切監視患者。

    • 2、中性粒細胞減少

      輕度粒細胞減少,不需特別的預防措施,中度減少者,感染幾率增加,減少進出公共場所,注意皮膚、口腔、呼吸道衛生,不要接觸放射線或化學毒性物質,可口服益元口服液,玉屏飲,預防感冒??捎τ昧O赴浯碳せ蛄R壞ズ訟赴浯碳ひ蜃?,必要時考慮輸注粒細胞治療。輸注粒細胞可能會出現寒戰、發熱等癥狀,用消炎鎮痛藥可緩解。

    • 3、上呼吸道感染

      上呼吸道感染簡稱上感,又稱普通感冒。包括鼻腔、咽或喉部急性炎癥等。各種原因導致全身或者呼吸道局部防御功能降低,可使原已存在上呼吸道的或從外界入侵的病毒或細菌迅速繁殖,從而誘發病。要多注意休息,忌煙,多喝水,室內保持空氣流通。堅持適度的戶外運動,提高機體免疫力。針對不同病情對癥治療可服用些解熱鎮痛、抗組胺藥、鎮咳藥等

    • 4、鼻咽炎

      鼻咽炎患者鼻咽感覺干燥不適,可能會伴有咳嗽、咽痛、頭痛、消化不良等癥狀,癥狀較輕的可局部應用復方硼砂溶液含漱,各種含片及中成藥可酌情選用,嚴重的患者同時可應用抗生素或磺胺類的藥物,平時要多注意保暖,多飲水、多休息、避免辛辣刺激食物等;增強人體免疫力;多吃新鮮水果蔬菜,注意不可冷飲。

    • 5、惡心

      出現惡心可服用一些抗酸藥、質子泵抑制劑、止吐藥,在惡心的時候要盡量避免飲用柑橘類的果汁如橙汁、柚子汁、菠蘿汁等,或者指壓雙腕內關穴有一定止吐作用。

    • 6、腹瀉

      比較常見的副作用,一天3次以內可不做處理,最好的應對方法是不要吃得太飽,水不要一次喝的太多尤其不要吃涼的食物和涼水,如果比較嚴重可在醫生的囑托下使用治療腹瀉的藥物。

    • 7、頭痛

      頭痛可分為急性和慢性的,其中急性發作的頭痛較多,可表現為鈍痛、刺痛或博動性鉆痛等同時伴有頭暈、惡心、嘔吐和視力障礙等,癥狀較輕的治療方法服用對乙酰氨基酚和非甾體類抗炎藥,如果出現經常頭痛、突發劇烈頭痛、持續無緩解頭痛,應該及時去醫院檢查。

    • 8、痙攣

      常見的痙攣有手部、小腿、大腿、足部,出現痙攣的原因有寒冷刺激、劇烈運動導致肌肉連續收縮過快、疲勞過度、缺鈣等,平時多注意補充鈣和維生素D,含鈣的食物有蝦皮、牛奶、豆制品等;加強體育鍛煉,鍛煉時要做好準備活動;要注意保暖,不讓肌肉受寒,一旦發生腿抽筋可以用手抓住抽筋一側的大腳拇指,在慢慢伸直腿,如果抽筋情況多次頻繁發生,應就醫治療。

    • 9、貧血

      監測紅細胞計數,鐵蛋白,鐵飽和度,維生素B12和葉酸,調整飲食,可以吃一些豬肝、豬血、紅棗、紅豆、花生等補血的食物,如癥狀嚴重給與輸血。

    • 9、外周水腫

      外周水腫屬于組織的腫脹,由于流體的積聚及引力的作用,機體過敏可能會出現水腫,水腫可發生在任何部位,如眼瞼浮腫、四肢水腫等,由于引起水腫的原因很多,每一種病因所引起的水腫期治療各不相同,根據病因對癥治療。

    • 9、疲勞

      可能有輕度貧血引起,常發于治療早期,大多數情況下,當血紅蛋白回到正?;咚膠籩⒆幢慊嵯?,當血紅蛋白水平正常后,患者也可能或有持續至中度疲勞。

    • 9、關節痛

      盡可能的進行保暖,可用熱水袋熱敷,在一段時間適當減少關節活動,減少走路、跑步和登山、爬樓,盡可能讓關節得到休息,多按摩,用生姜水泡腳,嚴重的應對關節應進行全面、細致的體格檢查,考慮用藥物治療,如非激素性抗炎藥物、緩解性藥物、腎上腺糖皮質激素、免疫抑制劑,還可以用理療等方法來緩解疼痛。

    美羅華耐藥

    提供藥品及相關疾病耐藥資料,專業醫學顧問編寫,您可以獲取相關文檔,隨時查閱。

    利妥昔單抗治療淋巴瘤的耐藥策略

     

    一項關于患者服用利妥昔單抗藥物后的研究結果表明:服用該藥物后在3-25個月的統計顯示癥狀有所緩解的患者平均48%,利妥昔單抗耐藥時間在3-25個月左右的時間不等。

    耐藥后的推薦治療方案(以下方案中用利妥昔單抗的方案可更換為其他同類藥物,如:替伊莫單抗、托西莫單抗、奧濱尤妥珠單抗具有相同基因靶點抗原CD20)
     

    一、 一線治療推薦(按優先順序排列)

     

    (1)、常規推薦可更換方案

    • 苯達莫司汀 + 利妥昔單抗(1 類推薦)

    • 苯達莫司汀 ± 奧比妥珠單抗

    • RCHOP(利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、強的松)

    • CHOP + 奧比妥珠單抗

    • RCVP(利妥昔單抗、環磷酰胺、長春新堿、強的松)(1 類推薦)

    • CVP + 奧比妥珠單抗

    來那度胺 + 利妥昔單抗(2B 類推薦)

    (2)、老年或體弱患者的一線治療(如醫生認為上述方案均不耐受)

    • 烷化劑單藥(如苯丁酸氮芥或環磷酰胺)± 利妥昔單抗

    • 放射免疫療法

    (3)、一線鞏固治療或延長給藥(可選)

    • 高腫瘤負荷患者采用利妥昔單抗維持治療 :每 8 周給予 375 mg/m 2 一次,

    共 12 劑(1 類推薦)

    • 奧比妥珠單抗維持治療(每 8 周 1000 mg,共 12 劑)

    • 如果接受利妥昔單抗單藥治療作為初始治療,應繼以利妥昔單抗維持鞏固

    治療 :每 8 周給予 375 mg/m 2 一次,共 4 劑

    • 放射免疫療法(化療或化學免疫療法誘導后)
     

    二、 二線與后續治療方案(按優先順序排列)

     

    (1)、二線推薦方案

    • 化學免疫療法(同一線治療下的方案)

    • 來那度胺 ± 利妥昔單抗

    • 苯達莫司汀 + 奧比妥珠單抗

    • 放射免疫療法

    • Idelalisib i (烷化劑和利妥昔單抗難治性患者)

    • 氟達拉濱

    (2)、二線鞏固治療或延長給藥(可選)

    • 對利妥昔單抗難治性疾病的奧比妥珠單抗維持治療(每 8 周 1 g,

    共 12 劑)

    • 大劑量化療聯合自體干細胞解救

    • 對經過嚴格選擇的患者,可進行異基因干細胞移植
     

    三、 其他方案:

     

    1、臨床試驗2、局部放療方案ISRT(劑量4-30GY)3、對癥治療等。

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    美羅華詳細說明書

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    詳細說明書

    利妥昔單抗|美羅華 Rituximab(Ristova)說明書

     

    【美羅華】

    美羅華(利妥昔單抗注射液),適應癥為美羅華適用于:復發或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤(國際工作分類B、C 和D 亞型的B 細胞非霍奇金淋巴瘤)的治療。先前未經治療的CD20 陽性III-IV 期濾泡性非霍奇金淋巴瘤,患者應與標準CVP 化療(環磷酰胺、長春新堿和強的松)8 個周期聯合治療。CD20 陽性彌漫大B 細胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)應與標準CHOP 化療(環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、強的松)8 個周期聯合治療。

     

    【成分】

    美羅華主要活性成分為重組利妥昔單抗

    美羅華輔料包括枸櫞酸鈉,聚山梨醇酯80,氯化鈉和注射用水。

     

    【性狀】

    美羅華澄清至微乳光,美羅華為無色或淡黃色液體,美羅華無異物、絮狀物及沉淀。

     

    【規格】

    美羅華100毫克/10毫升;美羅華500毫克/50毫升。

     

    【用法用量】

    【美羅華用法和美羅華使用說明】

    美羅華在無菌條件下抽取所需劑量的利妥昔單抗美羅華,美羅華置于無菌無致熱源的含0.9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液的輸液袋中,稀釋到利妥昔單抗美羅華的濃度為1mg/ml。輕柔的顛倒注射袋使美羅華溶液混合并避免產生泡沫。由于美羅華不含抗微生物的防腐劑或抑菌制劑,必須檢查無菌技術。靜脈使用美羅華前應觀察美羅華注射液有無微?;蟣瀋?。

    利妥昔單抗美羅華稀釋后通過獨立的不與其他藥物混用的輸液管靜脈滴注美羅華,美羅華適用于不臥床患者的治療。

    利妥昔單抗美羅華的治療應在具有完備復蘇設備的病區內進行,并在有經驗的腫瘤醫師或血液科醫師的直接監督下進行美羅華治療。對出現呼吸系統癥狀或低血壓的患者至少監護24 小時。每名患者均應被嚴密監護,監測是否發生細胞因子釋放綜合征(見【美羅華注意事項】)。對出現嚴重反應的患者,特別是有嚴重呼吸困難,支氣管痙攣和低氧血癥的患者應立即停止滴注美羅華?;褂Ω悶攔闌頰呤欠癯魷種琢鋈芙庾酆險?,例如可以進行適當的實驗室檢查。預先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤的患者必須進行胸部X 線檢查。美羅華所有的癥狀消失和美羅華實驗室檢查恢復正常后才能繼續滴注美羅華,此時滴注美羅華速度不能超過原滴注美羅華速度的一半。如再次發生相同的美羅華嚴重不良反應,應考慮美羅華停藥。

    利妥昔單抗美羅華絕不能未稀釋就靜脈滴注美羅華,制備好的美羅華注射液也不能用于靜脈推注。

     

    【美羅華|濾泡性非霍奇金淋巴瘤】

    每次滴注利妥昔單抗美羅華前應預先使用解熱鎮痛藥(例如撲熱息痛)和抗組胺藥(例如苯海拉明)。美羅華還應該預先使用糖皮質激素,尤其如果所使用的美羅華治療方案不包括皮質激素。

     

    【美羅華|初始治療】

    美羅華作為成年病人的單一治療藥,美羅華推薦劑量為美羅華375 mg/m[sup]2[/sup] BSA(體表面積),美羅華靜脈給入,每周一次美羅華,22 天的美羅華療程內共給藥4 次。

    美羅華結合CVP 方案化療時,利妥昔單抗美羅華的推薦劑量是美羅華375 mg/m[sup]2[/sup] BSA,美羅華連續8 個周期(21 天/周期)。每次先口服皮質類固醇,然后在化療周期的第1 天美羅華給藥。

     

    【美羅華|復發后的再治療】

    美羅華首次治療后復發的患者,美羅華再治療的美羅華劑量是美羅華375 mg/m[sup]2[/sup] BSA,靜脈滴注美羅華4 周,每周一次美羅華(參見【美羅華臨床試驗】,每周1次美羅華,連續4周)。

    美羅華|彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤

    每次滴注利妥昔單抗美羅華前應預先使用解熱鎮痛藥(例如撲熱息痛)和抗組胺藥(例如苯海拉明)?;褂Ω迷は仁褂錳瞧ぶ始に?,尤其如果所使用的美羅華治療方案不包括皮質激素。

    利妥昔單抗美羅華應與CHOP 化療聯合使用。推薦美羅華劑量為美羅華375mg/m[sup]2[/sup] BSA ,每個化療周期的第一天使用美羅華?;頻鈉淥櫸鐘υ誒孜艫タ姑纜藁τ煤笫褂?。

     

    【美羅華|初次滴注】

    美羅華推薦起始滴注美羅華速度為50mg/h;最初60 分鐘過后,可每30 分鐘增加50 mg/h,直至最大速度400 mg/h。

     

    【美羅華|以后的滴注】

    利妥昔單抗美羅華滴注美羅華的開始速度可為100 mg/h,每30 分鐘增加100 mg/h,直至最大速度400 mg/h。

     

    【美羅華|治療期間的劑量調整】

    不推薦利妥昔單抗美羅華減量使用。利妥昔單抗美羅華與標準化療合用時,標準化療藥劑量可以減少。

     

    【不良反應】

    【美羅華|血液腫瘤臨床試驗經驗】

    利妥昔單抗美羅華單藥或與化療聯用的不良反應(ADRs)發生率見下表,美羅華數據來源于臨床試驗。包括單組研究的不良反應或至少一個主要隨機臨床試驗中試驗組與對照組相比發生率至少差2%的不良反應。根據任一主要臨床試驗中發生率最高的不良反應對其進行合理分類,詳見下表。各組不良反應按照嚴重程度降序排列。發生率定義為:很常見,³1/10;常見,³1/100--[1/10;不常見,³1/1000--[1/100。

     

    【利妥昔單抗美羅華單藥治療/維持治療】

    下表1 的不良反應來自于多個利妥昔單抗美羅華單組研究,包括356 例低度惡性或濾泡型淋巴瘤患者,接受每周一次利妥昔單抗美羅華單藥治療或美羅華再治療(見【美羅華臨床試驗】)。表格還包括了671例濾泡性淋巴瘤患者接受利妥昔單抗美羅華維持治療的數據,患者接受R-CHOP、R-CVP 或R-FCM方案誘導治療,緩解后繼續為期2 年的利妥昔單抗美羅華維持治療(見【美羅華臨床試驗】)。美羅華單藥治療后12 個月或利妥昔單抗美羅華維持治療后1 個月的不良反應都進行報告。

    表 1 臨床試驗中,低度或濾泡型淋巴瘤患者接受利妥昔單抗美羅華單藥治療(N=356) 或利妥昔單抗美羅華維持治療(N=671)的不良反應概況

    美羅華|各項發生率的計算是基于所有等級的不良反應(從輕度至重度),但標記"+"項目的發生率僅包括重度反應(≥3 度 NCI 常見毒性評價標準)。僅報告各臨床試驗中發生率最高的不良反應。

     

    【利妥昔單抗美羅華聯合化療用于NHL和CLL】

    下表2 所列不良反應來自于對照的臨床試驗中的利妥昔單抗美羅華治療組,是在利妥昔單抗美羅華單藥治療/美羅華維持治療所觀察到的不良反應以外的和/或更高發生率的不良反應:202 例接受R-CHOP方案治療的DLBLC 患者,234 和162 例分別接受R-CHOP 方案和R-CVP 方案治療的濾泡型淋巴瘤患者,以及397 例先前未經治療的CLL 患者和274 例復發/難治性CLL 患者,這些患者接受了利妥昔單抗美羅華聯合氟達拉濱和環磷酰胺(R-FC)的治療(見【美羅華臨床試驗】)。

    美羅華|表 2 接受R-CHOP 方案治療的DLBCL 患者(N=202)和濾泡型淋巴瘤患者(N=234)、接受R-CVP 方案治療的濾泡型淋巴瘤患者(N=162)以及接受R-FC 方案治療的先前未經治療的CLL 患者(N=397)或復發/難治性CLL 患者(N=274)的嚴重不良反應概要

    美羅華|*包括原發性和復發性感染,發生率統計自采用R-FC 方案治療的復發/難治性CLL 患者

    僅統計嚴重不良反應(定義為≥3 度NCI 常見毒性標準)

     

    【僅報告在各臨床試驗中發生率最高的不良反應】

    利妥昔單抗美羅華組與對照組相比不良反應發生率相似(組間差異小于[2%)或者更低的上報不良事件:血液學毒性、中性粒細胞減少所致的感染、泌尿道感染、感染性休克、肺部二次感染、移植物感染、葡萄球菌性敗血病、肺部感染、鼻溢、肺水腫、心力衰竭、感覺障礙、靜脈血栓形成、粘膜炎癥、感冒樣癥狀、下肢水腫、射血分數異常、發熱、身體一般狀況惡化、情緒低落、多器官衰竭、下肢深靜脈血栓形成、血培養陽性、糖尿病控制不佳。

    利妥昔單抗美羅華聯合其他化療方案(如:MCP、CHVP-IFN)的安全性與在同等患者人群中使用利妥昔單抗聯合CVP、CHOP 或FC 的安全性具有可比性。

     

    【美羅華|部分嚴重不良反應的詳細信息】

    【美羅華|輸注相關反應】

    美羅華單藥治療-4 周治療

    美羅華在臨床試驗中有超過50%的患者報道了輸注相關反應的體征和癥狀,并主要在首次輸注美羅華時發生。低血壓、發熱、畏寒、寒戰、蕁麻疹、支氣管痙攣、舌或喉部腫脹感(血管性水腫)、惡心、疲乏、頭痛、瘙癢、呼吸困難、鼻炎、嘔吐、顏面潮紅和病變部位疼痛等與利妥昔單抗美羅華輸注有關,屬輸注相關綜合征。

    美羅華聯合治療(NHL 采用R-CVP 方案;DLBCL 采用R-CHOP 方案;CLL 采用R-FC方案)

    在接受利妥昔單抗美羅華聯合化療藥物治療期間, 美羅華12%的患者在第一個療程出現了嚴重美羅華輸注相關反應,之后的美羅華療程中美羅華輸注相關反應發生率明顯降低, 至美羅華第八療程時,發生率低于1%。其他報告的反應有消化不良、皮疹、高血壓、心動過速、腫瘤溶解綜合征。個別病例還報告了心肌梗死、房顫、肺水腫和急性可逆性血小板減少癥。

     

    【美羅華|感染】

    美羅華單藥治療-4 周治療

    利妥昔單抗美羅華導致了70%-80%的患者B 細胞耗竭,美羅華僅少數患者伴有血漿免疫球蛋白的降低。不考慮是否存在因果關系,356 例患者中30.3%發生細菌性感染、病毒性感染、真菌性感染以及病因不明的感染。3.9%的患者發生嚴重感染事件(3/4 度),包括敗血癥。

    美羅華|2 年的維持治療(NHL)

    美羅華/利妥昔單抗治療觀察到整體較高頻率的感染,包括3-4 級感染。在2 年的維持治療期間無蓄積的感染毒性。

    來自臨床試驗的數據包括非霍奇金淋巴瘤患者發生致命的進行性多發性腦白質病,發生于疾病進展和重復治療后(見【美羅華注意事項】)。

    美羅華聯合治療(NHL 采用R-CVP 方案;DLBCL 采用R-CHOP 方案;CLL 采用R-FC 方案)未觀察到感染或侵染頻率的增長。最常見感染是上呼吸道感染,R-CVP 組發生率為12.3%,CVP 組為16.4%。R-CVP 治療組嚴重感染的發生率為4.3%,CVP 組為4.4%。未報告危及生命的感染。

    美羅華|在R-CHOP 研究中,R-CHOP 治療組2-4 度感染的總發生率為45.5%,CHOP 組為42.3%。R-CHOP組的2-4 度真菌感染發生率更高(R-CHOP 組4.5% Vs CHOP 組的2.6%);而該差異是由于治療期間局部念珠菌感染發生率更高。R-CHOP 組2-4 度帶狀皰疹的發生率(4.5%)高于CHOP組(1.5%)?;頰叻⑸?-4 度感染和/或發熱性中性粒細胞減少癥的比例分別為R-CHOP 組55.4%和CHOP 組51.5%。

    美羅華|在CLL 患者中,3 度或4 度乙型肝炎(原發性和復發性)的發生率在采用R-FC 方案和FC 方案的患者中分別為2%和0%。

     

    【美羅華|血液學事件】

    美羅華單藥治療-4 周治療

    美羅華4.2%的患者中觀察到嚴重(3 和4 度)嗜中性白細胞減少癥,1.1%的患者中觀察到嚴重的貧血,1.7%的患者中觀察到嚴重的血小板減小癥。

    美羅華|2 年的維持治療(NHL)

    利妥昔單抗美羅華組3-4 度白細胞減少癥(觀察組2%Vs 利妥昔單抗美羅華組5%)和中性粒細胞減少癥(觀察組4%Vs 利妥昔單抗美羅華組10%)的發生率高于觀察組。利妥昔單抗美羅華組3-4 度血小板減少癥的發生率較低(觀察組1%Vs 利妥昔單抗美羅華組[1%)。在接受美羅華/利妥昔單抗美羅華誘導治療結束后B 細胞恢復患者中近一半的患者B 細胞水平恢復至正常水平需要12 個月或更多時間。

    美羅華聯合治療(NHL 采用R-CVP 方案;DLBCL 采用R-CHOP 方案;CLL 采用R-FC 方案)在利妥昔單抗美羅華聯合化療方案的研究中,與美羅華單獨化療方案相比,3/4 度白細胞減少癥(R-CHOP組 88%,CHOP 組79%, R-FC 組 23%,FC 組 12%),嗜中性白細胞減少癥(在先前未經治療的慢性淋巴細胞白血病中R-CVP 組24%,CVP 組14%,R-CHOP 組97%,CHOP 組 88%, R-FC 組30%,FC 組19%)的報告頻率較高。然而,接受利妥昔單抗美羅華聯合化療的患者嗜中性白細胞減少癥持續時間無延長,且其發生率與感染和侵染的高發生率無關。

    美羅華|3-4 度貧血和血小板減少在不同治療組之間無相關差異。在CLL 一線治療的臨床研究中,分別有4%的R-FC 組患者和7%的FC 組患者報告了3/4 度貧血;分別有7%的R-FC 組患者和10%的FC 組患者報告了3/4 度血小板減少癥。在復發/難治性CLL 的臨床研究中,R-FC組3/4 度貧血不良事件的發生率為12%,FC 組為13%;R-FC 組3/4 度血小板減少癥不良事件的發生率為11%,FC 組為9%。

     

    【美羅華|心血管事件】

    美羅華單藥治療-4 周治療

    美羅華治療期間,18.8%患者出現了心血管事件。低血壓和高血壓為最常見事件。在利妥昔單抗美羅華輸注過程中, 報告了3 或4 度心律失常(包括室性和室上性心動過速)和心絞痛。

    美羅華|2 年的維持治療(NHL)

    美羅華|兩組3-4 度心臟疾病發生率基本一致。觀察組中[1%的患者和利妥昔單抗組3%的患者發生下列作為嚴重不良事件報告的心臟疾?。悍坎?1%)、心肌梗死(1%)、左心室衰竭([1%)、心肌缺血([1%)。

    美羅華聯合治療(NHL 采用R-CVP 方案;DLBCL 采用R-CHOP 方案;CLL 采用R-FC 方案)

    R-CHOP 試驗中,R-CHOP 組(6.9%的患者)3-4 度心律失常發生率高于CHOP 組(1.5%的患者),尤其是室上性心律失常(如:心動過速和房撲/顫)。所有這些心律失?;蛘叱魷鐘詰巫⒗孜艫タ姑纜藁?,或者與機體易感狀態有關,例如:發熱、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系統和心血管疾病等(見【美羅華注意事項】)。其他的3和4 度心臟不良事件(如:心臟衰竭、心肌病變和冠狀動脈病變表現)在R-CHOP 和CHOP 組間沒有觀察到差異。

    美羅華|在CLL 患者中,3 度或4 度心臟疾病的總發生率較低(一線治療臨床研究:R-FC 組為4%,FC 組為3%;復發/難治性臨床研究:R-FC 組為4%,FC 組為4%)。

     

    【美羅華|IgG水平】

    美羅華|2 年的維持治療(NHL)

    誘導治療后,對照組和利妥昔單抗美羅華組的中位IgG 水平都低于正常范圍的下限([7g/L)。之后,對照組的中位IgG 水平增加至正常范圍下限值以上,但在利妥昔單抗美羅華治療期間保持不變。整個2 年治療期間,IgG 水平低于正常范圍下限的患者比例利妥昔單抗美羅華組約為60%,而對照組下降(2 年后為36%)。

     

    【美羅華|精經系統不良反應】

    美羅華|聯合治療(NHL 采用R-CVP 方案;DLBCL 采用R-CHOP 方案;CLL 采用R-FC 方案)治療期間,第一個美羅華療程時R-CHOP 組具有心血管疾病危險因素的2%患者出現了血栓栓塞性腦血管疾病。其他血栓栓塞性疾病的發生率在兩個治療組間沒有差別。CHOP 組中1.5%的患者出現了腦血管事件,都發生在隨訪階段。

    美羅華|在CLL患者中,3度或4度精經系統疾病的總發生率較低(一線治療臨床研究:R-FC組為4%,FC組為4%;復發/難治性臨床研究:R-FC組為3%,FC組為3%)。

     

    【[u]美羅華特殊人群[/u]】

    美羅華單藥治療-4 周治療

    美羅華老年患者(≥65 歲)

    美羅華老年患者與美羅華較年輕患者任何不良反應(88.3%與92.0%)以及3 度和4 度不良反應(16.0%與18.1%)的發生率相似。

     

    【美羅華聯合治療】

    美羅華老年患者(≥65 歲)

    對于先前未經治療的CLL 患者和復發/難治性CLL 患者而言,美羅華老年患者(³65 歲)發生3/4度血液和淋巴不良事件的發生率高于美羅華較年輕患者。

     

    【美羅華|高腫瘤負荷】

    美羅華高腫瘤負荷患者比那些美羅華無高腫瘤負荷患者具有更高的3 和4 度不良反應發生率(25.6%Vs15.4%)。在兩個組中,任何不良反應的發生率都類似(92.3% Vs89.2%)。

     

    【美羅華|復發后再治療】

    美羅華再治療與美羅華初次治療任何不良反應(95.0% Vs 89.7%)以及3 和4 度不良反應(13.3% Vs 14.8%)的發生率相似。

     

    【美羅華|類風濕性關節炎臨床試驗的經驗】

    美羅華/利妥昔單抗治療中度至重度類風濕性關節炎患者時的安全性資料如下。在所有暴露人群中,超過3000 例患者接受了至少1 個周期的治療,并接受了6 個月至 5 年以上的隨訪,總暴露水平相當于7198 患者年,約2300 例患者在隨訪期間接受了 2 個或以上周期的治療。

    美羅華|表3 中列出的不良反應基于4 個多中心、安安劑對照的類風濕性關節炎的臨床研究的相關數據。在上述研究中,接受美羅華/利妥昔單抗治療的患者群都不同,包括未使用甲氨蝶呤治療的早期活動期類風濕患者,甲氨蝶呤療效不足的患者,以及對抗腫瘤壞死因子療效不足患者。

    美羅華|患者接受美羅華2´1000mg 或者美羅華2´500mg 利妥昔單抗美羅華(美羅華兩次給藥間隔2 周)和甲氨蝶呤(10-25mg/周)治療。表 3 列出了所有劑量組中發生率超過2%且與對照組差異超過2%的所有的不良反應。表 3 及其相關注腳中的發生率的分類定義為:非常常見(發生率≥1/10)、常見(≥1/100到[1/10)和不常見(³ 1/1,000 到[ 1/100)。

    表3 臨床試驗對照期中類風濕性關節炎患者報告的不良反應概況

    所有暴露人群的安全性資料與臨床試驗對照期間的安全性資料一致,沒有發現新的不良反應報告。

     

    【美羅華|多療程治療】

    美羅華多療程治療時觀察到的不良反應特征與美羅華首次用藥后觀察到的相似。在此后的治療周期中,由于在前6 個月內較常見的美羅華輸注相關反應及類風濕關節炎加重和感染的減少,美羅華安全性有所改善。

     

    【美羅華有關藥物不良反應的進一步信息】

    【美羅華輸注相關反應】

    美羅華臨床試驗中,接受美羅華/利妥昔單抗治療后最常見的不良反應是美羅華輸注相關反應。3095 例美羅華/利妥昔單抗治療患者中,有1077 例(35%)患者出現至少1 件輸注相關反應。大部分美羅華輸注相關反應是CTC1 級或2 級事件。在美羅華臨床研究中,各劑量美羅華/利妥昔單抗輸注時出現嚴重美羅華輸注相關反應的RA 患者不到1%(14/3095 例患者)。美羅華臨床研究中沒有CTC 4 級美羅華輸注相關反應事件或美羅華輸注相關反應致死事件發生(見美羅華上市后使用經驗)。CTC 3 級事件和造成患者退出的美羅華輸注相關反應事件百分比隨著治療周期的增加而遞減,美羅華第3 個治療周期后,這些事件較少見。

    3095 例病人在首次使用利妥昔單美羅華抗治療后,其中720 例病人(23%)觀察到了急性輸液反應的癥狀和體癥(惡心、搔癢癥、發熱、風疹/皮疹、畏寒、熱病、寒戰、噴嚏、血管精經性水腫、咽喉刺激、咳嗽和支氣管痙攣,同時伴有或不伴有與藥物治療相關的低血壓或高血壓)。美羅華治療前靜脈給予糖皮質激素明顯降低了這些事件的發生率和嚴重性(見類風濕性關節炎的【禁忌】【注意事項】。

     

    【美羅華|感染】

    在采用美羅華/利妥昔單抗治療的病人中,總感染率約為97/100 人年。大部分美羅華感染事件是輕度至中度的,主要包括上呼吸道感染和尿道感染。美羅華嚴重感染的發生率約為4/100 人年,其中有些是致命性事件。除了表 3 中列出的不良反應,醫學上嚴重的美羅華不良事件還包括肺炎,其發生率是1.9%。

     

    【美羅華|惡性腫瘤】

    美羅華在臨床研究中,采用美羅華/利妥昔單抗治療后,惡性腫瘤的發生率為0.8/100 人年,在年齡和性別匹配人群的預期范圍內。

     

    【美羅華|ANCA相關性血管炎(AAV)臨床試驗經驗】

    美羅華在 AAV 臨床研究中,99 位患者使用美羅華/利妥昔單抗(375 mg/m2, 每周一次,4 周)和糖皮質激素(更多信息見【美羅華臨床試驗】)治療。表 4 中所列的不良反應是美羅華/利妥昔單抗治療組中所有發生率≥10%的美羅華不良事件。表4 中的發生頻率≥1/10 定義為很常見。

    美羅華|表 4 在6 個月的臨床研究中采用美羅華/利妥昔單抗治療的AAV 患者中非常普通(≥10%)的不良反應的發生率*

    美羅華| 研究設計允許患者接受交叉治療或根據醫學判斷選擇治療方案。其中每個治療組有13 位患者在6 個月研究期間接受另一種治療。

    a 利妥昔單抗美羅華組最常見的感染,包括上呼吸道感染、尿路感染和帶狀皰疹。

    b 利妥昔單抗美羅華組報道的最常見的輸注相關反應是細胞因子釋放綜合征、顏面潮紅、咽喉刺激和震顫。

     

    【美羅華有關藥物不良反應的進一步信息】

    【美羅華輸注相關反應】

    AAV 臨床研究中的美羅華輸注相關反應定義為在安全群體中輸注美羅華24 小時內發生的美羅華任何不良事件,并且研究者認為這一事件與輸注美羅華相關。99 位患者采用美羅華/利妥昔單抗治療,其中12%至少經歷一次美羅華輸注相關反應。所有的美羅華輸注相關反應為CTC 1 級或2 級。美羅華最常見的美羅華輸注相關反應,包括細胞因子釋放綜合征、顏面潮紅、咽喉刺激和震顫。美羅華/ 利妥昔單抗聯合靜脈注射糖皮質激素,可能減少這些事件的發生率和嚴重程度。

     

    【美羅華|感染】

    在99 例使用美羅華/利妥昔單抗患者中,總感染率約為210 每100 病人年(95% CI173-256)。感染以輕度和中度為主,并以上呼吸道感染、帶狀皰疹和尿路感染居多。嚴重感染的發生率約為25 每100 病人年。美羅華/ 利妥昔單抗治療組中,最經常報道的嚴重感染是肺炎,發生率在4%。

     

    【美羅華|惡性腫瘤】

    美羅華臨床研究中美羅華/利妥昔單抗治療患者,惡性腫瘤的發生率為2.05 每100 病人年?;詒曜擠⒉÷?,該惡性腫瘤發病率與以前報道的AAV 群體的發病率相似。

     

    【[u]美羅華國內不良反應[/u]】

    美羅華|初治的彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤

    國內一項多中心、開放、隨機、對照的臨床研究在63 例CD20 陽性的初治的彌漫大B 細胞性非霍奇金淋巴瘤患者中進行(試驗組32 例,對照組31 例)。試驗組為利妥昔單抗美羅華+標準CHOP化療方案,對照組為標準CHOP 化療方案。兩組均治療6 個療程。每個療程21 天。美羅華試驗組中美羅華在化療周期第1 天使用,美羅華劑量為美羅華375mg/m2 BSA ,靜脈滴注美羅華。安全性分析顯示,美羅華試驗組和對照組不良反應發生率分別為51.6%和50.0%,差異無統計學意義。美羅華試驗組不良反應以白細胞下降最為常見,約25%,其次是寒戰和發熱,約20%。其他不良反應包括惡心、嘔吐、轉氨酶升高、脫發、腹部不適、腹痛、皮膚發紅(過敏)、病毒性乙肝、呼吸急促、口干、心動過速、胸悶、頭暈、牙痛、注射部位反應。其中包括1 例嚴重不良反應,為肝衰竭死亡。該患者有肝炎病史,研究者認為不良事件與化療有關,與利妥昔單抗美羅華無關。4 個療程后,兩組實驗室檢查轉變為異常的嚴重程度(NCIC CTC 分級)經比較,差異無統計學意義。

     

    【[u]美羅華上市后使用經驗[/u]】

    美羅華|非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病

    本節中所報告的(美羅華罕見、美羅華非常罕見)發生率基于估計的美羅華市場銷售情況以及自發性報告數據。在利妥昔單抗美羅華上市后的使用過程中,已經報告了另外一些與靜脈輸注美羅華給藥相關的嚴重病例(見【美羅華注意事項】)

    作為利妥昔單抗美羅華安全性的上市后持續監察部分,已經觀察到下列嚴重美羅華不良反應

     

    【美羅華|心血管系統】

    主要在原先有心臟病史和/或使用有心臟毒性的化療的患者中觀察到心力衰竭、心肌梗塞等嚴重心臟事件,其中多數伴有輸注美羅華相關性反應。脈管炎,非常罕見,主要為皮膚脈管炎,如白細胞破碎性脈管炎。

     

    【美羅華|呼吸系統】

    罕見呼吸衰竭/呼吸功能不全和肺浸潤參見美羅華輸注相關反應(見【美羅華注意事項】)。除了美羅華輸注相關的肺疾病,間質性肺疾病(有些致命性后果)也有報道。

     

    【美羅華|血液和淋巴系統】

    有報道與美羅華輸注相關的急性可逆血小板減少癥。

     

    【美羅華|皮膚和附件】

    罕見嚴重大皰性皮膚反應,包括致命的中毒性表皮壞死溶解的個案報告。

     

    【美羅華|中樞精經系統】

    有報道可逆性后部腦病綜合癥(PRES)和可逆性后部白質腦病綜合癥(RPLS)。體征和癥狀包括伴或不伴相關高血壓的視力障礙、頭痛、癲癇和精精狀態改變。診斷PRES/RPLS 需要由腦顯像確認。美羅華|報告的病例已識別PRES/RPLS 的風險因素,包括患者潛在疾病、高血壓、免疫抑制劑治療和/或化療。

    罕見伴或不伴周圍精經病變的顱精經病變。利妥昔單抗美羅華治療結束后的不同時間,乃至幾個月后發生顱腦精經病變的癥狀和體征,如嚴重的視力喪失、聽力喪失,其他感覺喪失和面癱。整體血清疾病樣反應,罕有報告。

     

    【美羅華|感染和侵染】

    在接受利妥昔單抗美羅華和細胞增殖抑制藥化療的患者中,已報告發生乙型肝炎再激活的病例,包括暴發性肝炎(見【美羅華注意事項】)。其它的嚴重病毒感染,在接受利妥昔單抗美羅華的治療中已有報道,包括新感染、再激活或者感染加重,其中有些為致命性感染。大多數患者是在使用利妥昔單抗美羅華的同時聯合使用化療藥物,或者作為造血干細胞移植治療的一部分。這些嚴重的病毒感染可由皰疹病毒(巨細胞病毒CMV,水痘-帶狀皰疹病毒和單純性皰疹病毒),JC 病毒(進行性多灶性腦白質病(PML)見【美羅華注意事項】)及丙型肝炎病毒等引起。

    有Kaposi’s 腫瘤史的患者使用利妥昔單抗美羅華后曾觀察到Kaposi’s 腫瘤進展。這些病例是在未批準適應癥中觀察到的,大多數患者都是HIV 陽性。

     

    【美羅華|胃腸道】

    在接受利妥昔單抗美羅華聯合化療的非霍奇金淋巴瘤患者中,觀察到有胃腸穿孔發生,某些情況下甚至導致死亡。

     

    【美羅華|類風濕性關節炎】

    除了利妥昔單抗美羅華治療類風濕關節炎臨床試驗所見的美羅華不良反應(見【美羅華不良反應】– 美羅華|類風濕性關節炎),進行性多灶性腦白質病(PML)、血清病樣反應和乙型肝炎復發在上市后經驗中有報道。美羅華上市后使用中,有報告致死的嚴重美羅華輸注相關反應(見【美羅華臨床試驗】)。

     

    【[u]美羅華|實驗室異常[/u]】

    美羅華|非霍奇金淋巴瘤

    美羅華|血液與淋巴系統

     

    【中性粒細胞減少癥】

    最后一次輸注利妥昔單抗美羅華以后四個星期后,罕見中性粒細胞減少癥。

     

    【美羅華上市后研究】

    在患有華氏巨球蛋白血癥的病人中進行的利妥昔單抗美羅華上市后研究中,開始美羅華治療后觀察到了血清IgM 水平的一過性升高,這可能與血粘度過高和相關癥狀有關。一過性升高的IgM 水平通??稍? 個月內恢復到基線水平。

     

    【禁忌】

    【美羅華|非霍奇金淋巴瘤患者】

    已知對本藥的任何組份和鼠蛋白過敏的患者禁用利妥昔單抗美羅華。

    【美羅華|類風濕性關節炎患者】

    對處方中活性成分或任何輔料過敏者禁用美羅華。

    嚴重活動性感染或免疫應答嚴重損害(如低g球蛋白血癥,CD4 或CD8 細胞計數嚴重下降)的患者不應使用利妥昔單抗美羅華治療(見【美羅華注意事項】)。

    同樣,嚴重心衰(NYHA 分類IV)患者不應使用利妥昔單抗美羅華治療。

    妊娠期間禁止利妥昔單抗美羅華與甲氨蝶呤聯合用藥。

     

    【注意事項】

    [u]美羅華|非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者[/u]

     

    【美羅華輸注相關反應】

    利妥昔單抗美羅華可以引起美羅華輸注反應,可能與細胞因子和/或其它化學介質的釋放有關。美羅華在臨床上,可能無法區別嚴重的美羅華輸注反應與過敏反應或細胞因子釋放綜合征。在美羅華上市后的使用中,曾有報道致命的美羅華嚴重輸注反應。 美羅華嚴重輸注反應通常出現在利妥昔單抗美羅華輸注開始后的30 分鐘-2個小時之內,其特征為肺部事件的發生,在某些病例中除了出現發熱、畏寒、寒戰、低血壓、風疹、血管精經性水腫以及其它癥狀以外,還可能發生腫瘤的快速溶解以及腫瘤溶解綜合征癥狀(見【美羅華不良反應】)。具有高腫瘤負荷或者外周血惡性細胞數目較高(]25 x 109/L)的患者,例如CLL 和套細胞淋巴瘤患者,發生嚴重的美羅華輸注反應的風險可能更大。在中止美羅華輸注以后,這些癥狀一般都是可以逆轉的。建議采用苯海拉明和對乙酰氨基酚對美羅華輸注癥狀進行治療。此外,還可以采用支氣管擴張劑或者靜注生理鹽水進行治療。在大部分病例中,當癥狀完全緩解以后,可以減慢50%的速度重新開始輸注美羅華治療(例如從100 mg/h 降低到50 mg/h)。大部分發生非致命性美羅華輸注反應的患者都能完成整個療程的利妥昔單抗美羅華治療。癥狀和體征完全緩解后,患者繼續接受美羅華治療很少再次出現嚴重美羅華輸注相關反應。已有報道靜脈給予患者蛋白質后發生過敏反應和其他超敏反應。發生利妥昔單抗美羅華相關的超敏反應時,應當立即使用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質激素。

    外周血惡性腫瘤細胞數目高(]25 x 109/L)或腫瘤負荷較高的患者,如CLL 和套細胞淋巴瘤患者,發生嚴重美羅華輸注相關反應的風險相對較高,應特別謹慎處置。首次進行輸注美羅華時應對患者進行密切觀察。該類患者首次輸注美羅華時應考慮是否需減慢美羅華輸注速度,或者在美羅華第一個治療周期中將美羅華一次給藥劑量分為兩份,在兩天內完成美羅華給藥。如果淋巴細胞數目仍然大于25 x 109/L,則在后續的美羅華治療周期中仍應按此方式美羅華給藥。

     

    【美羅華|肺部事件】

    美羅華|肺部事件包括組織缺氧、肺浸潤和急性呼吸衰竭。其中有些事件可能繼發于嚴重的支氣管痙攣和呼吸困難。在某些病例中,癥狀可能隨著時間的推移而加重,在另外一些病例中,初期有所改善以后,隨之而來的是臨床狀況的惡化。因此,對于發生肺部事件或者其它嚴重輸注癥狀的患者應該密切監視,直到其癥狀完全緩解為止。具有肺功能不全或者肺部腫瘤浸潤病史的患者愈后不良的風險較大,醫生在治療中應該倍加小心。在胸部X-光片上可以觀察到,發生急性呼吸衰竭時,可能伴發肺間質浸潤性病變或者水腫。此癥狀一般出現在第一次輸注開始后的1 或2 個小時之內。對于發生嚴重肺部事件的患者應該立即中止輸注美羅華(見【美羅華用法用量】),并且對其進行積極的對癥治療。

     

    【美羅華|快速的腫瘤溶解】

    利妥昔單抗美羅華可以介導良性和惡性CD20 陽性細胞發生快速溶解。有報道在外周血惡性淋巴細胞數目高的患者中觀察到與腫瘤溶解綜合征(TLS)相一致的體征和癥狀(例如高尿酸血癥、高鉀血癥、低鈣血癥、高磷酸酯酶血癥、急性腎衰竭、LDH 水平升高)。對于高?;頰?例如:高腫瘤負荷或外周血惡性細胞數目高(]25 x 109/L)的患者,例如CLL 和套細胞淋巴瘤患者),應該考慮到TLS 的預防問題。采用利妥昔單抗美羅華后,應該對這些患者進行密切的和適當的實驗室監測。對于發生快速腫瘤溶解體征和癥狀的患者,應該給予適當的醫學治療。在美羅華部分病例中,對體征和癥狀進行治療并且完全緩解以后,在同時采用TLS 預防治療的情況下,可以繼續給予利妥昔單抗美羅華治療。

    美羅華|應該在復蘇設備齊全且即時可用的環境中,而且在經驗豐富的腫瘤學/血液學醫生的密切監視下對患者進行利妥昔單抗美羅華輸注治療。

     

    【美羅華|心血管】

    因為在利妥昔單抗美羅華輸注過程中可能會發生低血壓,所以在進行利妥昔單抗美羅華輸注之前12 小時以及輸注過程中,應該考慮停用抗高血壓藥物。在采用利妥昔單抗美羅華治療的患者中,曾經發生過心絞痛或者心律失常等事件,例如心房撲動和纖顫,心力衰竭或心肌梗死。因此,對于具有心臟病史的患者應該進行密切的監測。

     

    【美羅華|血細胞計數檢測】

    雖然利妥昔單抗美羅華在美羅華單一治療中不具有骨髓抑制性,但是在考慮將利妥昔單抗美羅華用于嗜中性粒細胞計數[1.5 x 109/L 和/或血小板計數[75 x 109/L 的患者的美羅華治療時,應該慎重,因為在此類患者中積累的美羅華臨床經驗有限。利妥昔單抗美羅華已經被應用于自體骨髓移植和其他可能具有骨髓功能減弱風險的人群中,美羅華并沒有產生骨髓毒性。

    在采用利妥昔單抗美羅華作為單一治療的過程中,應該考慮到定期檢查全血細胞計數,包括血小板計數在內的必要性。將利妥昔單抗美羅華與CHOP 或CVP 化療相結合時,應該根據醫療實踐的常規,定期進行全血細胞計數檢查。

     

    【美羅華|感染】

    利妥昔單抗美羅華不得用于治療同時患有嚴重活動性感染的患者。



    【美羅華|乙型肝炎病毒感染】

    在服用利妥昔單抗美羅華的研究對象中,一些病例報告了包括暴發型肝炎在內的乙型肝炎病毒(HBV)再激活(有些情況是致命的),盡管大部分研究對象同時還暴露于細胞毒化療。潛在的疾病狀態和細胞毒化療與報告事件混雜在一起。對于乙型肝炎高?;頰叨?,在開始利妥昔單抗美羅華治療前應考慮進行乙型肝炎病毒(HBV)篩查。乙型肝炎病毒攜帶者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔單抗美羅華治療期間和治療后幾個月內,應密切監測活動性HBV 感染的臨床體征和實驗室指標。

     

    【美羅華|進行性多發性腦白質病】

    美羅華在臨床應用中,利妥昔單抗美羅華用于非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者的美羅華治療時發生進行性多發性腦白質病(PML)(見【美羅華不良反應】)。大多數患者是在使用化療藥物的同時聯合使用利妥昔單抗美羅華,或作為造血干細胞移植過程中的美羅華治療。故醫生在美羅華治療非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者時,對報告有精經學癥狀的患者鑒別診斷時應考慮到PML,視臨床需要咨詢精經科醫生。

     

    【美羅華|免疫接種】

    還沒有對采用利妥昔單抗美羅華治療以后,免疫接種活病毒疫苗的安全性進行過研究。不建議使用活病毒疫苗進行接種。

    使用利妥昔單抗美羅華治療的患者可以接受非活疫苗的接種,但對非活疫苗的應答率可能會下降。在一項美羅華非隨機臨床研究中,接受利妥昔單抗美羅華單藥治療的復發低度惡性NHL 患者與未接受美羅華治療的對照組健康志愿者相比,對使用破傷風回憶抗原和鑰孔戚血藍素(KLH)新抗原進行的免疫接種的應答率較低,分別為16% vs 81%和4% vs 69%(按抗體滴度提高2 倍以上進行評估)。

    患者在治療前對多種抗原(肺炎鏈球菌、A 型流感、腮腺炎、風疹和水痘)產生的抗體滴度均值在使用利妥昔單抗美羅華治療后至少能維持6 個月。

    [u]美羅華|類風濕性關節炎(RA)和ANCA相關性血管炎 (AAV) 患者[/u]

    除了類風濕性關節炎和ANCA 相關性血管炎,美羅華/利妥昔單抗用于治療自身免疫疾病的美羅華有效性和美羅華安全性尚未明確。

     

    【美羅華輸注相關的反應】

    利妥昔單抗/美羅華相關的美羅華輸注反應,可能與細胞因子和/或其它化學介質釋放有關。每次滴注利妥昔單抗美羅華前應預先使用解熱鎮痛藥和抗組胺藥。對于RA 患者,為減少美羅華輸注相關反應的頻率和嚴重性,每次輸注利妥昔單抗美羅華前應該預先使用糖皮質激素。

    對于RA 患者,美羅華大部分臨床試驗中所報告的美羅華輸注相關反應都為輕度至中度。美羅華上市后使用中,有報告了致死的嚴重美羅華輸注相關反應(見【美羅華不良反應】)。對既往有心臟疾病和先前有心肺不良反應的患者進行密切監控。最常見的癥狀包括頭痛、瘙癢、咽喉刺激、面紅、皮疹、蕁麻疹、高血壓和發熱。一般而言,任何美羅華治療周期中,第一次輸注美羅華時美羅華輸注相關反應的發生率高于第二次輸注美羅華。與首次輸注美羅華相比,隨后給予美羅華/利妥昔單抗,患者能更好的耐受。少于1% 的患者會出現嚴重美羅華輸注相關反應,其中大部分發生在首個美羅華治療周期的第一次輸注美羅華期間(見【美羅華不良反應】)。當減慢美羅華或中斷利妥昔單抗美羅華輸注時或予以退熱藥、抗組胺藥所報告的反應一般可消退,、個別病例如需要可給予吸氧、靜脈給予鹽水溶液或支氣管擴張藥和皮質類固醇。根據美羅華輸注相關反應的嚴重程度和所需的干預治療,暫時停止美羅華或永久停止利妥昔單抗美羅華的治療。大多數情況下,當癥狀和體征完全消退后可通過降低美羅華50%輸注速率(如從100 mg/h 降低至50 mg/h)繼續進行輸注美羅華。

    美羅華|已報道患者靜脈給予蛋白質開始、期間和之后發生了過敏反應和其它超敏反應。應準備用于治療超敏反應的藥物(如腎上腺素、抗組胺藥和皮質類固醇)以便迅速用于利妥昔單抗美羅華輸注期間發生的過敏反應事件。

    美羅華臨床試驗中AAV 患者的美羅華輸注相關反應,與在RA 患者中觀察到的相近(見【美羅華不良反應】)。對于AAV 患者,利妥昔單抗美羅華聯合高劑量糖皮質激素治療,可能減少這類事件的發生率和嚴重程度。

     

    【美羅華|心血管】

    利妥昔單抗美羅華輸注期間可能發生低血壓,因此在利妥昔單抗美羅華輸注的12 小時里不應使用降壓藥。非霍奇金淋巴瘤患者給藥利妥昔單抗美羅華可出現原有的缺血性心臟病加重并引起諸如心絞痛、心肌梗死、房顫、室顫和心房撲動癥狀。因此,有心臟病史的患者在開始使用利妥昔單抗美羅華治療前應考慮由美羅華輸注反應引起的心血管并發癥的風險,并在利妥昔單抗美羅華給藥期間對這樣的患者進行密切監察。

     

    【美羅華|感染】

    使用利妥昔單抗美羅華治療可能增加感染的風險(見【美羅華禁忌】)?;疃愿腥凈蠣庖哂Υ鷓現廝鷙?如CD4 或CD8 細胞計數嚴重下降)的患者不應使用利妥昔單抗美羅華。有復發性或慢性感染史、或有易引起嚴重感染的基礎病的患者應慎用利妥昔單抗美羅華(見【美羅華不良反應】)。使用利妥昔單抗美羅華治療后發生感染的患者應立即進行研究,并進行適當的治療。

    在接受美羅華/利妥昔單抗治療的RA 和AAV 患者中,已報道有乙型肝炎復發的病例。

     

    【美羅華|進行性多灶性腦白質病】

    利妥昔單抗美羅華應用于自身免疫疾病包括類風濕性關節炎時,有報道出現嚴重的進行性多灶性腦白質病(PML)。所報道的病例中有幾例,但非全部具有潛在的與PML 有關的危險因素,包括潛在的疾病和接受長期的免疫抑制治療或化療。在未經利妥昔單抗美羅華治療的自身免疫疾病患者中也有PML 發生的報道。醫生在治療自身免疫疾病患者時,對報告有精經學癥狀的患者鑒別診斷時應考慮到PML,視臨床需要咨詢精經科醫生。

     

    【美羅華|免疫】

    對利妥昔單抗美羅華治療后免疫接種活病毒疫苗的美羅華安全性尚未研究。對于使用利妥昔單抗美羅華或者外周B 細胞衰竭的患者,不建議使用活病毒疫苗進行接種。使用利妥昔單抗美羅華治療的患者可以接受非活疫苗的接種,但對非活疫苗的應答率可能會下降。

    對于RA 患者,在使用利妥昔單抗美羅華治療前,醫生應對患者的免疫狀況進行審查,并遵守現行版免疫指導原則。應在第一次給藥利妥昔單抗美羅華前至少4 周進行免疫接種。

    美羅華在一項隨機臨床研究中,接受利妥昔單抗美羅華聯合甲氨蝶呤治療的類風濕性關節炎患者與只接受甲氨蝶呤治療的類風濕性關節炎患者相比,對破傷風回憶抗原的應答率相近(39% vs42%),對肺炎球菌多糖疫苗的應答率(對至少兩個肺炎球菌抗體血清亞型的應答率為43% vs82%)和KLH 新抗原的應答率(47% vs 93%)較低,患者在接受了首劑利妥昔單抗美羅華治療后至少6 個月被接種了這些疫苗。如果患者需要在接受利妥昔單抗美羅華治療時接種非活疫苗,那么接種必須在下一個美羅華療程的利妥昔單抗美羅華治療開始至少4 周前完成。

    從總體使用經驗上看,RA 患者中,在使用利妥昔單抗美羅華重復治療超過一年以后,對肺炎鏈球菌、流感、腮腺炎、風疹、水痘和破傷風毒素具有陽性抗體滴度的患者比例與基線期的患者比例基本相近。

     

    【美羅華|甲氨蝶呤(MTX)初始治療的RA患者】

    由于良好的利益-風險關系尚未確立,利妥昔單抗美羅華不建議用于甲氨蝶呤初始治療的患者。

     

    【[u]美羅華|不相容性:[/u]】

    未觀察到利妥昔單抗美羅華與聚氯乙烯或聚乙烯袋或輸液器之間的不相容性。

     

    【[u]美羅華|對駕駛和操作機器能力的影響:[/u]】

    未知利妥昔單抗美羅華是否損害駕駛和操作機器的能力,盡管藥理學特性和迄今為止報告的美羅華不良反應中沒有顯示上述的美羅華不良影響。為了避免美羅華輸注反應預先給藥(抗組胺藥),應牢記這些美羅華輸注反應的治療。美羅華輸注反應后,狀態穩定后患者方可駕駛或操作機器。

     

    【孕婦及哺乳期婦女用藥】

    【美羅華|妊娠】

    美羅華|已知免疫球蛋白IgG 可通過胎盤屏障.

    在獼猴中進行的發育毒性研究沒有發現利妥昔單抗美羅華治療具有子宮內胚胎毒性的證據。在研究中觀察到母體動物暴露于利妥昔單抗美羅華時,其新生子代在出生后階段出現B 細胞群缺失現象。美羅華在人類臨床試驗中,還沒有對母親暴露于利妥昔單抗美羅華后對新生兒B 細胞水平的影響進行研究。尚未無懷孕婦女有關的充分、良好對照研究數據,但是,懷孕期間使用過利妥昔單抗美羅華的母親所產新生兒有報告一過性B 細胞耗竭和淋巴細胞減少。鑒于此,孕婦應禁用利妥昔單抗美羅華,除非可能的獲益高于風險。

    育齡婦女在使用利妥昔單抗美羅華的過程中及治療后的12 個月,應采取有效的避孕措施。

     

    【美羅華|哺乳】

    尚不清楚乳汁中是否有利妥昔單抗美羅華排出。已知母體的IgG 可進入乳汁,因此利妥昔單抗美羅華不得用于哺乳的母親。

     

    【兒童用藥】

    利妥昔單抗美羅華應用于兒童的美羅華有效性和美羅華安全性尚未確定。

     

    【老年用藥】

    美羅華國外和國內臨床研究中均納入了老年患者,結果提示美羅華可用于老年患者,美羅華無特殊禁忌,詳見【美羅華藥理毒理】項下內容。

     

    【藥物相互作用】

    目前,有關利妥昔單抗美羅華與其他藥物可能發生的相互作用的資料十分有限。

    慢性淋巴細胞性白血病患者合用利妥昔單抗美羅華和氟達拉濱或環磷酰胺時,利妥昔單抗美羅華未顯示對氟達拉濱或環磷酰胺的美羅華藥代動力產生影響;而且,氟達拉濱和環磷酰胺也不會對利妥昔單抗美羅華的美羅華藥代動力學產生明顯的影響。

    類風濕性關節炎患者合用利妥昔單抗美羅華和甲氨蝶呤時,利妥昔單抗美羅華的藥代動力學不會受到甲氨蝶呤的影響。

    美羅華|具有人抗鼠抗體(HAMA)或人抗嵌合抗體(HACA)效價的患者在使用其它診斷或治療性單克隆抗體治療時可能發生過敏或超敏反應。

    美羅華在類風濕性關節炎臨床試驗中,有373 例接受利妥昔單抗美羅華治療的患者使用其他緩解疾病的抗風濕性藥物(DMARD)進行了后續治療,其中240 人接受了生物類DMARD 的治療?;頰咴誚郵芾孜艫タ怪瘟剖?在接受生物類DMARD 的治療前),嚴重感染的發生率為6.1/100 人年,而接受過生物類DMARD 治療后的嚴重感染的發生率為4.9/100 人年。

     

    【藥物過量】

    人體中尚未進行利妥昔單抗美羅華過量的美羅華臨床試驗。利妥昔單抗美羅華單次給藥超過美羅華1000mg 尚未在對照臨床試驗中研究。迄今為止,美羅華最高試驗劑量為5 g,用于在患有慢性淋巴細胞性白血病的病人。未發現美羅華其它的安全性信號。一旦病人出現美羅華過量用藥,必須立即美羅華停藥或減少美羅華劑量,并且對其進行密切監測。應該考慮到定期監測血細胞計數的必要性,當病人處在B 細胞耗竭狀態時,還要考慮到感染的風險可能加大。

     

    【臨床試驗】

    美羅華|國外臨床研究

    美羅華|非霍奇金淋巴瘤

    [u]利妥昔單抗美羅華單藥治療[/u]

    美羅華初始治療,美羅華每周一次,連續美羅華四周

    美羅華在一項關鍵的研究中,166 位復發或難治的低度濾泡性非霍奇金淋巴瘤接受利妥昔單抗美羅華治療, 美羅華375mg/m2 BSA(體表面積) 靜脈美羅華給藥,每周靜脈滴注美羅華一次,美羅華共4 次。在目標人群中的總體緩解率為48%(CI 95%:41%-56%),包括6%的完全緩解和42%的部分緩解率?;航饣頰叩鬧形喚故奔湮?3.0 個月。

    美羅華|在多變量分析中,國際工作分類法(IWF)中B、C 及D 組織學亞型患者的總體緩解率(ORR)高于IWF A 亞型患者(58% vs.12%),最大病灶最大直徑<5cm 的患者總體緩解率高于最大病灶最大直徑>7cm 患者(53% vs.38%),對化療敏感的復發患者總體緩解率高于對化療耐藥的復發患者(定義為反應期小于3 個月)(50% vs.22%)。經自體骨髓移植治療過的患者的總體緩解率為78%(未移植者43%)。年齡、性別、淋巴瘤等級、初診、是否高腫瘤負荷、正常的或升高的LDH、節外病變對利妥昔單抗美羅華的應答率均沒有統計意義上的影響(Fisher 檢驗)。

    美羅華|應答率與骨髓侵犯之間在統計學上具有顯著相關性。發生骨髓侵犯的病人中應答率為40%,與之相比,沒有骨髓侵犯的病人中應答率為59%(p=0.0186)。但是逐步logistic 回歸分析的結果不支持這一發現,根據逐步logistic 回歸分析,被判定為預后因素的因素如下:組織學分型、基線時bcl-2 陽性、對最近的化療產生耐藥性以及巨塊病變。

    美羅華初始治療,美羅華每周一次,美羅華共8 周

    美羅華在一個多中心單組研究中,37 位復發或耐藥的低度或濾泡性B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔單抗美羅華治療,美羅華375mg/m2 BSA 靜脈給藥,每周靜滴注美羅華一次,美羅華共8 周?;頰叩淖芴寤航飴飾?7%(CI95%:41%-73%;CR:14%;PR43%)?;航饣頰叩鬧形喚故奔湮?9.4 個月(范圍:5.3-38.9 個月)。美羅華初始治療,高腫瘤負荷,美羅華每周一次,美羅華共4 周

    美羅華三個研究的匯總數據顯示,39 位高腫瘤負荷復發或耐藥的低度或濾泡性B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者接受利妥昔單抗美羅華治療,美羅華375mg/m2 BSA 靜脈給藥,每周靜滴注美羅華一次,美羅華共4 周?;頰叩淖芴寤航飴飾?6%(CI95%:21%-51%;CR:3%;PR:33%)?;航饣頰叩鬧形喚故奔湮?.6 個月(范圍:4.5-26.8 個月)。

    美羅華再治療,美羅華每周一次,美羅華共4 周

    美羅華在一個多中心單組研究中,58 位對先前的利妥昔單抗美羅華治療產生目標臨床應答的復發或耐藥的低度或濾泡性B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者再次接受利妥昔單抗美羅華治療,美羅華375mg/m2 BSA 靜脈給藥,每周靜滴注美羅華一次,美羅華共4 周。在入組到研究之前,這些患者中的三位曾經接受過兩個療程的利妥昔單抗美羅華治療,因此研究中給予美羅華第三療程治療。研究中兩位患者美羅華再治療兩次。 對于研究中的60 例美羅華再治療,患者的總體緩解率為38%(CI95%:26%-51%;CR:10%;PR:28%)?;航饣頰叩鬧形喚故奔湮?7.8 個月(范圍:5.4-26.6 個月)。與利妥昔單抗美羅華先前治療的進展時間相比,此結果更有利(12.4 個月)。

     

    【[u]利妥昔單抗美羅華結合CVP方案的美羅華初始治療[/u]】

    【美羅華初始治療】

    美羅華在一次開放標記的隨機試驗中,共有322 例先前未接受治療的低度濾泡性B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者,隨機接受CVP 化療(環磷酰胺750 mg/m2,長春新堿1.4 mg/m2 并在第1 天達最大量2 mg,在第1 至第5 天給予強的松龍40 mg/m2/天),每3 周一次,持續8 個周期,或接受利妥昔單抗美羅華375 mg/m2 BSA 結合CVP(R-CVP)方案治療。在各治療周期的第一天給予利妥昔單抗美羅華。共321 例患者(162 例接受R-CVP,159 例接受CVP)接受治療,并進行美羅華療效分析。

    美羅華|中位隨訪時間是53 個月。對于主要研究終點,R-CVP 獲得的效果明顯好于CVP(中位治療失敗時間為25.9 個月vs. 6.7 個月,p<0.0001,long-rank 檢驗)。具有腫瘤緩解(CR、Cru、PR)的患者比例R-CVP 組(80.9%)顯著高于CVP 組(57.2%)。接受R-CVP 方案組(33.6 個月)疾病進展或死亡的時間較CVP 組(14.7 個月)明顯延長(p<0.0001,long-rank 檢驗)。R-CVP 組的中位治療反應期是37.7 個月,而在CVP 組為13.5 個月(p<0.0001,long-rank檢驗)。兩個組對于整體生存率反應出的差異顯示出了較大的臨床獲益(p=0.029, 中心分層的long-rank 檢驗):隨訪53 個月時R-CVP 組的生存率為80.9% vs. CVP 組為71.1%。

    美羅華|平均42 個月隨訪后對主要終點和所有次要終點進行的分析表明使用R-CVP 化療優于CVP(表5)。

    美羅華|表5 . CVP vs. R-CVP 更新療效結果總結(隨訪時間中值:42 個月)

    美羅華|特定原因死亡率(死于淋巴瘤)R-CVP 組明顯低于CVP 組(p=0.02,試驗中心分層,log-rank檢驗;R-CVP 組無事件3 年生存率為93%,CVP 組為85%)。

    在整個入選M39021 研究的人群中,始終都觀察到了利妥昔單抗美羅華聯合CVP 所產生的效益;[根據BNLI 標準隨機分組(否vs.是),年齡(≤60 歲,] 60 歲),結外部位的個數(0-1 vs.]1),骨髓侵犯(否vs.是),LDH(升高,未升高),b2-微球蛋白(升高,未升高),B 癥狀(缺失,存在),巨塊病變(缺失,存在),結內部位的個數([ 5 vs.≥5),血紅蛋白(≤12 g/dL vs. ]12g/dL),IPI(≤1 vs.] 1),以及國際預后指數(FLIPI index 0-2 vs.3-5)]

     

    【[u]利妥昔單抗美羅華用于維持治療[/u]】

    美羅華在一項前瞻性、開放、國際多中心III 期試驗中,465 例復發/耐藥的濾泡性非霍奇金淋巴瘤患者在第一階段被隨機分配到6 周期CHOP 誘導治療組(環磷酰胺、阿霉素、長春新堿和強的松;N=231)或利妥昔單抗美羅華加CHOP 組(R-CHOP,N=234)中。兩治療組患者特性和疾病狀況進行充分平衡。共有334 例誘導治療后達到完全或部分緩解的患者在第二階段被隨機分配到利妥昔單抗美羅華維持治療組(N=167)或對照組(N=167)中。利妥昔單抗美羅華維持療法包括每3個月單獨滴注利妥昔單抗美羅華375mg/m[sup]2[/sup] BSA 至疾病進展或美羅華最多治療2 年。

    美羅華|對所有隨機分配到兩試驗組的患者進行最終療效分析。對誘導期被隨機分配的患者,平均隨訪31 個月顯示R-CHOP 組較之CHOP 化療組明顯改善了復發/耐藥的濾泡性非霍奇金淋巴瘤患者的狀況(表6)。

    表6 誘導期:CHOP 化療對R-CHOP 的療效結果總結(隨訪時間中值:31 個月)

    本試驗美羅華維持治療期隨機分配的患者隨機后的中位隨訪時間為28 個月。利妥昔單抗美羅華維持治療組與觀察組相比可使主要終點——無進展生存時間(PFS:從維持期隨機開始至復發、疾病進展或患者死亡的時間)獲得臨床相關的和具有統計學意義的顯著改善(p[0.0001,log-rank檢驗)。利妥昔單抗美羅華組的PFS 中位值為42.2 個月,對照組為14.3 個月。Cox 回歸分析證明利妥昔單抗美羅華維持治療組與對照組相比, 可使疾病進展風險或患者死亡下降61%(CI95%:45%-72%)。在第12 個月利妥昔單抗美羅華維持治療組Kaplan- Meier 估測的PFS 率為78%,相比之,對照組為57%。對總生存時間的分析表明利妥昔單美羅華抗維持治療組明顯優于對照組(p=0.0039,log-rank 檢驗)。利妥昔單抗美羅華維持治療組的死亡風險下降了56%(CI95%:22%-75%)。

    新的抗淋巴瘤治療時間中位值利妥昔單抗美羅華維持治療組明顯長于對照組(38.8 個月vs.20.1個月,p[0.0001,log-rank 檢驗)。進行新治療的風險降低了50%(CI95%:30%-64%)。在接受誘導治療出現最佳緩解(CR 或CRu)的患者中,利妥昔單抗美羅華維持治療組比對照組明顯延長了中位無病生存時間(DFS)(53.7 個月vs.16.5 個月,p=0.0003, log-rank 檢驗)(表7)。CR 患者的復發風險下降了67%(CI95%:39%-82%)。

    表7 美羅華維持治療期:利妥昔單抗美羅華組 vs. 對照組的療效結果總結(中位隨訪時間:28 個月)

    無論哪種誘導治療(CHOP 或R-CHOP)或對誘導治療的緩解程度怎樣( CR 或PR),利妥昔單抗美羅華維持療法的益處在所有分析的亞組中都獲得了證實(表8)。利妥昔單抗美羅華維持療法明顯延長了對CHOP(中位PFS:37.5 個月對11.6 個月,p[0.0001)或R-CHOP(中位PFS:51.9個月對22.1 個月,p=0.0071)誘導治療出現緩解患者的中位PFS。利妥昔單抗美羅華維持療法在對試驗誘導階段CHOP 或R-CHOP 化療出現緩解的患者總生存時間方面仍產生益處。

    利妥昔單抗美羅華維持療法對下列所有試驗亞組都有益:性別(男性,女性)、年齡(£60 歲,]60歲)、分期(III 期,IV 期)、世界衛生組織(WHO)體力狀況分級(0 vs.]0)、B 癥狀(無,有)、骨髓侵犯(無vs.有)、國際預后指數(IPI:0-2 vs.3-5)、濾泡性淋巴瘤預后指數(FLIPI:0-1vs.3-5)、結節外位點數(0-1vs.]1)、結節位點數([5vs.≥5)、以前治療數(1vs.2)、對以前治療出現最佳緩解( CR/PR vs. 無變化[NC]/ 疾病進展[PD] 、血紅蛋白([12g/dlvs.≥12g/dl)、b2-微球蛋白([3mg/lvs.≥3mg/l)和LDH(升高,不升高)。具有高腫瘤負荷的患者亞組除外。

     

    【美羅華|初治的彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤】

    美羅華在一項隨機開放試驗中,共有399 例初治的的彌漫大B 細胞性淋巴瘤老年患者(年齡60 到80 歲)或接受標準CHOP 化療(環磷酰胺750mg/m2,第一天;阿霉素50 mg/m2,第一天;長春新堿1.4 mg/m2,最大量高達2mg 第一天以及第1-5 天強的松40 mg/m2/天),3 周為一周期,共8 個周期,或接受利妥昔單抗美羅華375 mg/m2 加CHOP(R-CHOP)。在治療周期的第一天使用利妥昔單抗美羅華。

    美羅華|對所有患者(CHOP=197 例,R-CHOP=202 例)進行療效分析。平均隨訪時間為31 個月。兩個治療組在預先治療人口統計學和疾病狀態方面都得到了較好的平衡。最終的分析結果證實R-CHOP 組主要療效終點的無事件生存期出現了有統計學顯著意義的明顯增加(p=0.0001)。所謂"事件"指的是死亡、復發或淋巴瘤進展或使用新的抗淋巴瘤治療。R-CHOP 組中位無事件生存期的K-M 估計值為35 個月,CHOP 組13 個月。這等價于風險降低了41%。24 個月時,R-CHOP 總體生存率的估計值為68.2%,CHOP 組為57.4%(p=0.0071)。60 個月的后續分析證實R-CHOP 比CHOP 有益:R-CHOP 總生存率62.4%,CHOP 為50.8%(p=0.0071),等價于風險降低了32%。

    美羅華|對所有次要終點(反應率、PFS、DFS、反應時間)的分析證實R-CHOP 較CHOP 有益。8 周期治療后R-CHOP 組CR 為76.2%,CHOP 組為62.4%(p=0.0028),疾病進展風險降低46%,復發風險降低51%。

    美羅華|在所有的患者亞組(性別、年齡、IPI、Ann Arbor 分期、ECOG、ß2 微球蛋白、LDH、白蛋白、B 癥狀、高腫瘤負荷、節外病灶數量、骨髓累計),無事件生存和總的生存風險率(R-CHOP VsCHOP)低于0.83 和0.95。根據年齡調整的國際預后指數[IPI],R-CHOP 治療對低風險和高風險患者均有益。

     

    【美羅華|類風濕性關節炎】

    美羅華在3 個隨機、對照、雙盲、多中心試驗中證明了利妥昔單抗美羅華治療類風濕性關節炎的美羅華有效性與美羅華安全性。試驗1(WA17042)是一項有517 例患者參加的III 期雙盲對照試驗,這些患者對一種或多種TNF 抑制劑治療無充分反應或不耐受。為入選該試驗,患者必須根據美國風濕病學會(ACR)標準診斷為嚴重的活動性類風濕性關節炎。主要終點為治療24 周后達到ACR20反應的患者百分數?;頰叻至醬尉猜鍪渥⒚纜藁?000mg 利妥昔單抗美羅華,兩次輸注美羅華間隔15 天,每次輸注美羅華前先輸注100mg 甲基潑尼松龍。所有患者第1 次輸注美羅華后口服給藥甲氨蝶呤(10-25mg/周)外加第2 天至第7 天口服潑尼松龍60mg 和第8 天至第14 天口服潑尼松龍30mg。

    美羅華|24 周研究結束后,對病人進行了長期終點的隨訪,包括第56 周時的X 射線評價。在此過程中,病人可能根據開放標簽的延期研究方案接受進一步的利妥昔單抗美羅華治療。

    試驗2(WA17043)是一項比較利妥昔單抗美羅華兩種劑量水平(2 x1000mg 和2 x500mg)的隨機、對照、雙盲、多因素(3x3)、雙模擬II 期試驗。利妥昔單抗美羅華在輸注或不輸注皮質類固醇治療的情況下(兩種治療方案之一),與甲氨蝶呤每周給藥聯合治療對除甲氨蝶呤以外至少1~5 種DMARDs 治療無反應的活動性類風濕性關節炎患者。

    美羅華試驗3(WA16291)是一項評價利妥昔單抗美羅華單獨治療和與環磷酰胺或甲氨蝶呤聯合用藥治療對使用一種或多種DMARDs 治療無反應的活動性類風濕性關節炎患者。

    美羅華全部3 個試驗都選用每周給藥甲氨蝶呤(10-25mg/周)的一組患者作為對照組。

     

    【美羅華對疾病活動度的作用】

    與單獨使用甲氨蝶呤治療相比,全部3 個試驗中使用2´1000mg 利妥昔單抗美羅華治療結果導致ACR值至少改善20%的患者比例明顯增多(表8)。所有患者的治療效應相似,與類風濕因子狀況、年齡、性別、體表面積、種族、以前用藥的種類數和疾病狀況無關。所有ACR 反應的單個要素(關節觸痛和腫脹數、患者和醫生的全面評價、HAQ 傷殘指數量表、疼痛評價和C 反應蛋白(mg/dl)都獲得了臨床上和統計學上的顯著改善。

    美羅華|表 8. 各種試驗中治療24 周后的ACR 反應率(ITT 人群)

    美羅華在試驗3 中,與甲氨蝶呤單獨治療的ACR20 反應率為38%相比,利妥昔單抗美羅華單獨治療的ACR20反應率為65%(p=0.025)。

    使用利妥昔單抗美羅華治療患者的疾病活動度量表評分(DAS28)明顯低于單獨使用甲氨蝶呤治療的患者。使用利妥昔單抗美羅華治療而達到中等至良好EULAR 反應的患者比例明顯高于甲氨蝶呤單獨用藥組(表9)。

    美羅華|表 9. 各種試驗中治療24 周后的DAS 和EULAR 反應率(ITT 人群)

     

    【美羅華|放射學反應】

    在對一種或多種TNF 抑制劑治療反應不佳或者不能耐受的患者中進行研究1,采用X 射線檢查對結構性關節損傷進行評價,并且以“改良Sharp 量表”的總分及其各子量表--骨質侵蝕評分和關節腔狹窄評分的變化來表示。在第56 周時,與單獨使用甲氨碟呤的一組病人相比較,利妥昔單抗組病人的X 射線進展明顯減慢。而且在接受利妥昔單抗美羅華治療的病人中,經過56 周的時間未出現骨質侵蝕進展的比例也較高(見表10)。

    美羅華|表10. 在研究1 中第56 周時X 射線的平均改變

     

    【美羅華對生活質量的影響】

    在所有由患者報告的結果中(HAQ-DI、FACIT-F 和SF-36 問卷調查;見表11 和12),使用利妥昔單抗美羅華治療的患者報告得到改善。與單獨使用甲氨蝶呤治療的患者相比,使用利妥昔單抗美羅華治療患者的殘疾(HAQ-DI)和疲勞(FACIT-F)指數明顯下降,而按SF-36 問卷調查分類的身體健康和精精健康得到明顯改善。

    美羅華|表 11 簡明健康狀況調查表(SF-36):在24 周時相對于基線的平均和分級改善

    美羅華|表 12. 試驗1(WA17042)中在24 周時的HAQ 和FACIT-F 反應

    美羅華在全部3 個試驗中,治療24 周后其HAQ-DI(定義為個體總分下降]0.25)出現臨床上明顯改善的患者比例利妥昔單抗美羅華大于甲氨蝶呤單獨用藥。

     

    【美羅華實驗室評價】

    美羅華在臨床研究中,約有10%類風濕性關節炎患者的HACA 檢查結果為陽性。其中大部分病人,HACA 的出現與臨床癥狀的惡化沒有關系,而且也不會增加隨后輸液反應的風險。HACA 發生可能與后續治療中第二次輸注時的輸注反應或者過敏反應惡化有關,很少會觀察到接受后續治療過程后B 細胞衰竭失敗。

    美羅華在全部3 個試驗中,類風濕因子(RF)呈陽性的患者使用利妥昔單抗美羅華治療后其 類風濕因子濃度明顯下降(范圍45-64%)。

    圖1. 類風濕因子(RF)呈陽性的患者使用利妥昔單抗美羅華治療后其類風濕因子濃度變化

    美羅華除治療后前4 周里白細胞計數短暫下降以外,使用利妥昔單抗美羅華治療后血漿中的免疫球蛋白總濃度、總淋巴細胞計數和白細胞計數一般都保持在正常范圍內。類風濕性關節炎患者在接受利妥昔單抗美羅華后的24 周內,其抗流行性腮腺炎、風疹、水痘、破傷風類毒素、流感和肺炎鏈球菌的抗原特異性IgG 抗體效價保持穩定。

    美羅華在入選于試驗3 的患者中研究了利妥昔單抗美羅華對生物標志物的影響。在該亞試驗中研究了一個利妥昔單抗美羅華治療周期對生物化學標志物濃度的影響。這些包括炎癥標志物(白細胞介素6、C-反應蛋白、血清淀粉樣蛋白A 和蛋白S100 同種型A8 和A9)、自身抗體(RF 和抗環化瓜氨酸肽免疫球蛋白)的產生和骨轉運(骨鈣蛋白和1 型膠原蛋白的N-端前肽[P1NP])。與單獨使用甲氨蝶呤治療相比,使用利妥昔單抗美羅華治療–無論作為美羅華單一藥物治療還是甲氨蝶呤或環磷酰胺美羅華聯合用藥治療–在觀察期前24 周期間明顯降低了炎癥標志物的濃度。利妥昔單抗美羅華組的骨轉運標志物骨鈣蛋白和P1NP 濃度較之甲氨蝶呤單獨治療組明顯增加。

     

    【美羅華多療程治療】

    美羅華24 周雙盲對照試驗結束后,患者可入選一開放、長期隨訪試驗。這些患者根據治療醫生對疾病活動度的評價,而無論周圍B 淋巴細胞計數如何,可按需要接受第二療程的利妥昔單抗美羅華治療。兩個療程的間隔時間不一;大部分患者在前一療程結束后6-12 個月接受再治療, 某些患者需要再治療的間隔周期較長。根據DAS28 自基線的變化來看(見圖2),進一步治療至少具有與初步治療相同的效果。

    圖2. 第一和第二療程之后,DAS28隨時間的平均改變(曾接受過抗TNF治療的人群)

     

    【美羅華國內臨床研究】

    美羅華|初治的彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤

    美羅華國內一項多中心、隨機、開放、對照臨床研究在63 例(40-75 歲)CD20 陽性的初治的彌漫大 B 細胞性非霍奇金淋巴瘤患者中進行,包括試驗組32 例,對照組31 例。美羅華試驗組接受利妥昔單抗美羅華+標準CHOP 化療方案,對照組接受標準CHOP 化療方案。兩組均治療6 個療程。每個療程21 天。美羅華試驗組中美羅華在化療周期第1 天使用美羅華,美羅華劑量為美羅華375mg/m2 BSA ,靜脈滴注美羅華。結果顯示:美羅華試驗組CR29.0%,PR54.9%,總有效率83.9%。對照組CR31.3%,PR31.3%,總有效率62.5%。

     

    【藥理毒理】

    利妥昔單抗美羅華是一種人鼠嵌合性單克隆抗體,美羅華能特異性地與跨膜抗原CD20 結合。CD20 抗原位于前B 和成熟B 淋巴細胞的表面,而造血干細胞、前前B 細胞、正常漿細胞或其它正常組織不表達CD20。95%以上的B 細胞性非霍奇金淋巴瘤瘤細胞表達CD20??乖固褰岷蝦?,CD20不會發生內在化,或從細胞膜上脫落進入周圍的環境。CD20 不以游離抗原的形式在血漿中循環,因此不可能與抗體競爭性結合。

    利妥昔單抗美羅華與B 細胞上的CD20 抗原結合后,啟動介導B 細胞溶解的免疫反應。B 細胞溶解的可能機制包括:補體依賴的細胞毒作用(CDC),抗體依賴細胞的細胞毒作用(ADCC)。第一次輸注利妥昔單抗美羅華后,外周B 淋巴細胞計數明顯下降,低于正常水平,6 個月后開始恢復,美羅華治療完成后通常12 個月之內恢復正常,盡管某些患者可能需要時間更長(見【美羅華臨床試驗】)。在患有類風濕性關節炎的病人中,外周血中B 細胞耗竭的持續時間各不相同。大多數病人在B 細胞完全恢復之前已經接受了美羅華再治療。

    美羅華在67 例接受人抗小鼠抗體(HAMA)評價的病人中,所有患者的評價結果均為陰性。在356例接受人抗嵌合抗體(HACA)評價的非何杰金氏淋巴瘤病人中,有4 例病人(1.1%)的評價結果為陽性。

    美羅華體外實驗顯示,利妥昔單抗美羅華可以使耐藥的人B 淋巴瘤細胞株對某些化療藥物細胞毒作用的敏感性增強。

     

    【藥代動力學】

    【美羅華|非霍奇金淋巴瘤】

    298 例接受美羅華單劑或多劑利妥昔單抗美羅華、美羅華單藥或美羅華與CHOP 聯合治療的NHL 患者的美羅華群體藥代動力學分析結果顯示,非特異性清除率(CL1)、可能受B 細胞或腫瘤負荷影響的特異性清除率(CL2)以及中央室分布容積(V1)的典型人群估計值分別為0.14 L/day、0.59 L/day 和2.7 L。利妥昔單抗美羅華的中位終末消除半衰期估計值為22 天(范圍:6.1 天至52 天)。161 例接受375 mg/m[sup]2[/sup]靜脈輸注美羅華4 周的患者數據顯示,患者基線CD19 陽性細胞計數和可測量腫瘤病灶大小會一定程度影響利妥昔單抗美羅華的CL2 變化。CD-19 陽性細胞計數高或腫瘤病灶多的患者CL2 較高。但是,在對CD-19 陽性細胞計數和腫瘤病灶大小進行校正后,CL2 的個體差異仍然較大。V1 值隨體表面積(BSA)和CHOP 治療方案發生變化。受BSA 范圍(1.53 至2.32 m2)以及伴隨的CHOP治療方案影響的V1變異(27.1%和19.0%)相對較小。年齡、性別、種族和WHO 體能狀況對利妥昔單抗美羅華的藥代動力學參數沒有影響。該分析結果顯示按照任一檢驗協變量調整利妥昔單抗美羅華劑量并未明顯減低其美羅華藥代動力學變異性。

    美羅華203 例首次接受利妥昔單抗美羅華治療的NHL 患者,接受利妥昔單抗美羅華375 mg/m2 每周靜脈輸注美羅華給藥,美羅華連續4 周。第4 次輸注美羅華后的平均Cmax 為486 μg/mL (范圍 77.5 至996.6 μg/mL)。利妥昔單抗美羅華的峰谷血清水平與血液CD-19 陽性B 細胞計數和腫瘤負荷基線值負相關。和無緩解者相比,緩解患者的中位穩定狀態血清水平相對較高。國際的工作分類法(IWF)的B、C 和D亞型患者的血清水平高于A 亞型者。

    美羅華在完成末次美羅華治療后3-6 個月時,仍可在患者血清中檢測到利妥昔單抗美羅華。37 例NHL 患者接受利妥美羅華昔單抗美羅華375 mg/m2 每周靜脈輸注美羅華,美羅華共8 周。平均Cmax值隨著利妥昔單抗美羅華連續輸注美羅華而增加,平均Cmax 值從首次輸注利妥昔單抗后美羅華的平均243 μg/mL(范圍:16–582μg/mL)上升到美羅華第八周的550μg/mL(范圍:171-1177μg/mL)。

    6 次美羅華375 mg/m2 利妥昔單抗美羅華聯合6 個療程CHOP 方案化療,利妥昔單抗美羅華藥代動力學特征與利妥昔單抗美羅華單藥相似。

     

    【美羅華|類風濕性關節炎】

    按2 周間隔2 次靜脈輸注美羅華1000mg 利妥昔單抗美羅華后,美羅華平均終末半衰期為20.8 天(范圍8.58-35.9天),美羅華平均系統清除率為0.23L/day(范圍0.091-0.67L/day),美羅華平均穩態分布容積為4.6 L(范圍1.7-7.51L)。根據相同數據進行的美羅華群體藥代動力學分析表明美羅華系統清除率和美羅華半衰期相似,分別為0.26 L/天和20.4 天。美羅華群體藥代動力學分析發現,體表面積和性別是解釋美羅華藥代動力學參數的個體間差異最重要的協變量。按體表面積調整后發現男性患者比女性患者有較大的分布容積且消除迅速。性別相關的美羅華藥代動力學差異沒有臨床意義,不需要調整美羅華給藥劑量。美羅華在 4 項研究中,第 1 天和第 15 天靜脈輸注利妥昔單抗美羅華(美羅華500 mg 組或 美羅華1000 mg 組)后,評估利妥昔單抗的藥代動力學。在這些有限劑量范圍的研究中,利妥昔單抗的藥代動力學參數隨劑量變化成比例變化。首次輸注后,血清利妥昔單抗美羅華的平均最大濃度(Cmax)范圍是157 到171 mg/mL(美羅華2x500 mg 劑量組)和298 到341mg/mL(美羅華2x1000mg 劑量組)。第 2 次輸注美羅華后,美羅華平均最大濃度(Cmax)范圍是183 到198 mg/mL(美羅華2x500 mg 劑量組)和355 到404mg/mL(美羅華2x1000mg 劑量組)。美羅華平均終末消除半衰期是15 到16.5 天(美羅華2x500mg 劑量組)和17 到21天(美羅華2x1000mg 劑量組)。與第1 次輸注美羅華時相比,第2 次輸注美羅華時的美羅華平均最大濃度(Cmax)升高了16%到19%。

    美羅華在第2 個美羅華治療周期,2 次給予美羅華四個劑量的美羅華500mg 和美羅華1000mg 的利妥昔單抗美羅華后評價利妥昔單抗美羅華的藥代動力學。首次輸注美羅華后,血清利妥昔單抗美羅華的平均最大濃度(Cmax)范圍是170 到175 mg/mL(美羅華2x500mg 劑量組)和317 到370mg/mL(美羅華2x1000mg 劑量組)。第 2 次輸注美羅華后,美羅華平均最大濃度(Cmax)是207mg/mL(美羅華2 x 500mg 劑量組)和377 到386 mg/mL(美羅華2x1000mg 劑量組)。第2 個周期的第 2 次輸注美羅華后,美羅華平均終末消除半衰期是19 天(美羅華2 x 500 mg 劑量組)和21到22 天(美羅華2 x 1000 mg 劑量組)。兩個美羅華治療周期中,利妥昔單抗美羅華的PK 參數相似。

     

    【貯藏】

    美羅華瓶裝制劑保存在2~8℃。美羅華未稀釋的瓶裝制劑應避光保存。配制好的美羅華注射液在室溫下保持穩定12小時。如配制好的美羅華溶液不能立即應用,美羅華在未受室溫影響的條件下,美羅華在冰箱中(2~8℃)可保存24小時。由于美羅華不含有抗微生物防腐劑,因此配制美羅華溶液保持無菌非常重要。

    美羅華超過美羅華藥品包裝盒上的有效期后不得再繼續使用美羅華。

     

    【包裝】

    美羅華玻璃瓶裝

    美羅華100 毫克/10 毫升:美羅華1 瓶/盒,美羅華2 瓶/盒;

    美羅華500 毫克/50 毫升:美羅華1 瓶/盒。

     

    【有效期】

    美羅華有效期30個月。

     

    【執行標準】

    美羅華JS20080031

     

    【生產企業】

    美羅華生產企業豪夫邁·羅氏有限公司

     

    【核準日期】

    美羅華2006年10月13日

     

    【修訂日期】

    2007年05月10日 2007年11月12日 2008年06月03日 2008年11月14日 2009年03月09日 2009年 06月17日 2009年07月30日 2010年02月26日 2010年05月21日 201年03月30日 2012年01月04日

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