來那度胺詳細信息

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信息說明
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所有名稱:來那度胺 | 雷利度胺 | 印度雷利米得 | 瑞復美 Lenalidomide (Revlimid?)

雷利度胺|來那度胺|雷利米得|瑞復美lenalidomide (Revlimid?)主要用于具有5q缺失細胞遺傳學異常的骨髓增生異常綜合征所致的輸血依賴性貧血患者的治療。

  • 品牌:REVLIMID
  • 結構:膠囊
  • 單位:25MG*30粒/15MG*30粒/10MG*30粒/5MG/30粒
  • 價格:詳詢客服
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    簡要說明書

    來那度胺|雷利度胺|印度雷利米得|瑞復美lenalidomide (Revlimid®)說明書
        藥物:
    雷利度胺|來那度胺|印度雷利米得|瑞復美lenalidomide (Revlimid®)
        印度官方價格參考:

    印度來那度胺

    5mg:4386盧比(約477元人民幣)
    10mg:8976盧比(約976元人民幣)
    15mg:13000盧比(約1413元人民幣)
    25mg:18300盧比(約1989元人民幣)
        中國上市情況:
    來那度胺已上市
        治療:
    來那度胺主要用于具有5q缺失細胞遺傳學異常的骨髓增生異常綜合征所致的輸血依賴性貧血患者的治療
        參考用法用量:
    多發性骨髓瘤 每天服用來那度胺25mg;骨髓異常綜合癥 每天來那度胺10mg
        不良反應:

    來那度胺最常見的不良反應為血小板減少癥(61.5%)和中性粒細胞減少癥(58.8%)。來那度胺其他

    較常見的不良反應還包括腹瀉、瘙癢、皮疹、疲勞、便秘、惡心、鼻咽炎、關節痛、發熱、背痛、外周性水

    腫、咳嗽、頭昏、頭痛、肌肉痛性痙攣、呼吸困難和咽炎。


    來那度胺簡介

    本頁面提供來那度胺簡介,如果您在閱讀瀏覽過程中遇到問題或發現錯誤信息,您可以向我們提出反饋以及建議,我們會第一時間進行資料修正。

    一、來那度胺是什么藥?

    來那度胺是沙利度胺的一個重要衍生物,是新基(Celgene)公司研發的第2代口服的免疫調節藥物。來那度胺作用機制尚未完全闡明,已知包括抗腫瘤、抗血管生成、促紅細胞生成和免疫調節等特性。來那度胺可抑制某些造血系統腫瘤細胞(包括多發性骨髓瘤漿細胞和存在5 號染色體缺失的腫瘤細胞)的增殖,提高T 細胞和自然殺傷細胞介導的免疫功能,提高自然殺傷T 細胞的數量,通過阻止內皮細胞的遷移和粘附以及阻止微血管形成來抑制血管生成,通過CD34+造血干細胞增加胎兒血紅蛋白的生成,抑制由單核細胞產生的促炎性細胞因子(如TNF-α 和IL-6)的生成。

     

    二、哪些患者適用來那度胺?
    (一)多發性骨髓瘤(MM)的患者

    1.單藥治療難治/復發型MM:
     

    2.聯合地塞米松治療難治/復發型MM:
     

    3.其他聯合方案治療難治/復發型MM: 與其他藥物的聯合應用顯示了來那度胺的更佳療效,例如與阿霉素、地塞米松組成的RAD方案,與脂質體阿霉素、長春新堿、地塞米松組成的R-DVD方案,與硼替佐米、地塞米松組成的RVD方案以及與環磷酰胺、地塞米松組成的RCD方案。
     

    4.聯合方案治療初治的MM:常用的聯合方案有來那度胺+小劑量地塞米松(RD)、來那度胺+馬法蘭+潑尼松以(MPR)、來那度胺+硼替佐米+地塞米松(RVD)等。
     

    (二)骨髓增生異常綜合征(MDS)的患者

    骨髓增生異常綜合征MDS為一組起源于造血干細胞,血細胞病態造血使血細胞質、量異常的疾病,其中5號染色體長臂缺失的難治性貧血稱為5q-綜合征,來那度胺對這類骨髓增生異常的5q-綜合征患者有較好療效。
     

    (三)套細胞淋巴瘤(MCL)的患者

    臨床上老年男性多見,發展較迅速,化療完全緩解率較低。來那度胺對這類患者有效。

     

    三、怎么服用來那度胺?

    來那度胺需要根據患者腎功能、血液指標等情況進行階梯式調整劑量,多種規格的劑量以方便治療過程中的劑量調整使用。主要涉及劑量調整的情況如下:

    (一)不能用來那度胺

    若患者的中性粒細胞絕對計數(ANC)<1.0×10^9 /L,或患者的血小板計數<50×10^9 /L,且其骨髓中漿細胞占有核細胞的比例<50%,或患者的血小板計數 <30×10^9 /L,且其骨髓中漿細胞占有核細胞的比例>50%,則不得開始本品的治療。
     

    (二)推薦劑量

    本品的推薦起始劑量為 25mg。在每個重復28天周期里的第1~21天,每日口服25 mg,直至疾病進展。處方醫生根據患者的腎功能狀況謹慎選擇本品的起始劑量和隨后的劑量調整:
     

    【按照腎功能狀況確定來那度胺的起始劑量】

    1. 腎功能正常至輕度腎功能不全(肌酐清除率(Ccr)≥ 60 mL/min)

    來那度胺:每28天周期的第 1~21 天, 口服25mg/日。
     

    2. 中度腎功能不全(肌酐清除率(Ccr)≥30 mL/min 但<60 mL/min)

    來那度胺:每28天周期的第1~21天,口服10 mg/日。
     

    3. 重度腎功能不全(肌酐清除率(Ccr)<30 mL/min,不需要腎透析)
     

    來那度胺:每28天周期,隔日(即 1、 3、 5、7、9、11、13、15、17、19 和 21 天)口服 15mg/日?! ?.重度腎功能不全(肌酐清除率(Ccr)<30 mL/min,需要腎透析)終末期腎病(ESRD)。
     

    來那度胺:每 28 天周期的第 1~21 天,口服 5mg/日。腎透析治療當日,應透析結束后口服。
     

    【來那度胺劑量下調步驟】

    【調整每日給藥方案:每28 天周期中第 1~21 天的來那度胺劑量。應根據來那度胺的起始劑量水平,逐步實施劑量下調步驟。例如,如果起始劑量水平已為15mg,如需降低劑量時應遵循劑量下調步驟至下一劑量水平(即,起始劑量水平為15 mg[劑量下調水平-2],則應降至10 mg [劑量下調水平-3])】
     

    起始劑量為------第 1~21 天,25 mg/天
     

    劑量下調水平-1 第 1~21 天,20 mg/天
     

    劑量下調水平-2 第 1~21 天,15 mg/天
     

    劑量下調水平-3 第 1~21 天,10 mg/天
     

    劑量下調水平-4 第 1~21 天,5 mg/天
     

    (三)血細胞減少時劑量調整

    以下來那度胺的劑量調整方案曾在MM-021試驗中采用,當患者出現下述某種3或4級的毒性時,則可據此調整來那度胺的劑量。如果來那度胺劑量是因血液學毒性而下調,治療醫生則可根據其對骨髓功能恢復的判斷將劑量回調至高一級的劑量水平(最高可至起始劑量)。
     

    【血小板減少時的推薦劑量調整】

    1. 首次降至< 25×10^9 /L時,暫停本品治療,直至血小板計數恢復到 ≥25×10^9 /L。
     

    2. 恢復到 ≥25×10^9 /L時,在下一周期恢復治療時,可按劑量下調水平-1重新開始本品治療。
     

    3. 此后每當降至<25×10^9 /L時,暫停本品治療,直至血小板計數恢復到 ≥25×10^9 /L。
     

    4. 恢復到≥25×10^9 /L時,可以按下一個更低的劑量水平(劑量下調水平-2 或-3)重新開始本品每日一次治療。每日一次的給藥劑量不得低于5mg。

     

    【中性粒細胞減少時的推薦劑量調整】

    1. 首次降至<0.5×10^9 /L時,暫停本品治療,每周檢查一次全血細胞計數。
     

    2. 恢復到 ≥0.5×10^9 /L且中性粒細胞減少為唯一觀察到的毒性時,如果該事件發生在某治療周期前15天并已得到了改善,則在本品停用7天后,即可按起始劑量重新開始本品每日一次的治療。如果該事件發生在某治療周期中的第15天之后,則至少在該28天周期中余下的日期內暫停給藥。
     

    3. 恢復到≥0.5×10^9 /L,但除中性粒細胞減少外還觀察到了其它劑量依賴性血液學毒性時,可以按劑量下調水平-1重新開始本品每日一次的治療。
     

    4. 此后每當降至<0.5×10^9 /L時,暫停本品治療。
     

    5.恢復到≥0.5×10^9 /L時,可以按下一個更低劑量水平(劑量下調水平-1 、-2或-3)重新開始本品每日一次的治療。每日一次的給藥劑量不得低于5mg。


    來那度胺常見副作用及處理方法

    • 1、血小板、中性粒細胞減少

      來那度胺最常見的副作用是對骨髓造血的抑制作用,一般在治療后的前3個療程(來那度胺28天為一個療程,每個療程中前1-21天服藥,22-28天停藥)出現,隨著療效的呈現,骨髓抑制可逐漸得以緩解,中性粒細胞減少或血小板減少可通過減量及使用刺激因子、血小板輸注來治療。既往接受過自體造血干細胞移植的患者中性粒細胞和血小板重度減少的發生率更高。推薦在應用來那度胺的患者中常規監測血常規。

      當中性粒細胞減少時,由于其作為人體的一種防御細胞,減少會容易感染導致發熱等一系列抵抗能力較差的表現。根據減少程度,輕中度患者要注意預防空氣污染、飲食衛生;重度患者需要升細胞處理。血小板減少會導致凝血功能差,簡單來說就是出血不容易止住,因此一定要防止出血,輕中度患者可以口服升血,例如生血寶;重度患者可能需要輸注血小板等血液制品。

    • 2、貧血

      貧血患者飲食以補鐵補血為主,必要時應考慮采用促紅細胞生成素治療。

    • 3、感染

      存在反復的危及生命的感染時應考慮靜脈注射免疫球蛋白治療;如使用高劑量地塞米松方案,采用抗卡氏肺囊蟲肺炎(PCP)、抗皰疹病毒及抗真菌預防治療;有些患者可以進行帶狀皰疹預防。

    • 4、腎功能不全

      來那度胺服藥期間應定期監測腎功能,根據腎功能情況及時調整用藥劑量,必要時應停藥。充分補充水分,以免導致腎衰竭。

    • 5、腹瀉

      來那度胺服用后可能會使腸粘膜受到影響,導致腸道吸收功能降低,輕中度患者可予思密達(蒙脫石散)口服,腹瀉次數5-10次以上的嚴重者或年老體弱者需要進行補液調整水電解質平衡,由醫生調整來那度胺劑量,減少劑量或暫時停止治療。

    • 6、頭痛、腰背疼痛

      除了藥物副作用引起的疼痛,腫瘤本身引起的疼痛是慢性的長期的,由于長時間的藥物止痛會產生耐藥性或依耐性,因此首先出現疼痛時進行非藥物治療是最明智可行的,放松療法,靜坐進行深呼吸,轉移和分散注意力;局部物理輔助減輕癥狀,如冷敷或熱敷。

      對于疼痛難耐的情況,按照世界衛生組織制定的三階梯疼痛的藥物治療方案可供參考:

      1)一般疼痛常用阿司匹林、消炎痛、布洛芬,芬必得、扶他林等。

      2)中度持續疼痛或疼痛加重,主要用藥可卡因、雙氫可待因、曲馬多、布桂嗪等。

      3)強烈持續疼痛,主要用藥有嗎啡、杜冷丁、芬太尼等。

    • 7、皮疹

      首次使用來那度胺皮疹量最多,之后隨著用藥時間增加,皮疹量會逐漸減少。有些患者認為服用藥物出現皮疹是排毒,或是對腫瘤起到效果的表現,實際上治療腫瘤的效果與皮疹量的多少無關。

      處理建議:穿寬松、柔軟、低領、棉質的衣服,局部皮膚應避免抓撓,勿用堿性肥皂和刺激性洗滌物及粗糙毛巾擦洗,保持皮膚清潔,外出時避免強烈日光照射,皮膚干燥可涂用潤膚劑,全身皮膚瘙癢可口服息斯敏。輕度皮疹可以局部涂搽百多邦或者VB6軟膏,嘴唇四周可用潤唇膏涂抹。中度皮疹可以用克林霉素軟膏。重度皮疹需要告知醫生是否需要調整用藥劑量或停藥。

    • 8、來那度胺致畸風險、血液學毒性以及深靜脈血栓和肺栓塞的警告

      1)致畸風險

      妊娠期間請勿使用本品。來那度胺是沙利度胺的類似物,在猴發育研究中本品可引起四肢畸形。如果在妊娠期間使用來那度胺,可能會導致胎兒的出生缺陷或死亡??贍芑吃械吶栽誑際褂帽酒方兄瘟魄壩? 次妊娠檢測,且2次檢測結果都必須為陰性,并且在治療期間和治療結束后4周內,均須使用兩種避孕方法進行避孕或始終不與異性發生性關系。

      2)血液學毒性(中性粒細胞減少和血小板減少)

      本品會導致顯著的中性粒細胞減少和血小板減少?;頰咴謔褂帽酒分瘟貧嚳⑿怨撬枇齙那?2周內,應每2周進行一次全血細胞計數監測,之后則每月一次?;頰嚦贍芐枰萃S靡┖?或下調劑量。 患者還可能需要接受血液制品和/或生長因子。

      3)深靜脈血栓和肺栓塞

      對于接受本品與地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者而言,已經證明本品可使出現深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。建議患者和醫生密切注意血栓的癥狀和體征。告知患者如果出現癥狀(如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹)應尋求醫療救治。暫不知使用本品時同時預防性地使用抗凝或抗血小板藥物是否會降低發生靜脈血栓的可能性。請在謹慎評價個體患者的潛在風險因素后再決定是否采用預防措施。

    來那度胺耐藥

    提供藥品及相關疾病耐藥資料,專業醫學顧問編寫,您可以獲取相關文檔,隨時查閱。

    來那度胺耐藥后的選擇

    來那度胺作為優于沙利度胺的第2代免疫調節藥物,其抑制某些造血系統腫瘤細胞(包括多發性骨髓瘤漿細胞和存在5 號染色體缺失的腫瘤細胞)的增殖,提高T 細胞和自然殺傷細胞介導的免疫功能,提高自然殺傷T 細胞的數量,通過阻止內皮細胞的遷移和粘附以及阻止微血管形成來抑制血管生成,在多發性骨髓瘤(MM)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、套細胞淋巴瘤(MCL)的患者中顯示出優秀的療效。其在各類患者中的應用,平均耐藥時長約為2年左右,耐藥后針對各種疾病情況又該怎么辦呢?

    多發性骨髓瘤(MM)的患者

    1、更換選擇新的方案

    根據美國NCCN臨床實踐指南,多發性骨髓瘤患者在每2個用藥周期后應該進行療效評估,根據評估結果及時調整用藥方案。對于經過治療后出現復發的患者,可以嘗試選擇如下治療方案:


    首選方案 其他方案
    重復初始誘導治療(如果復發間隔>6個月)
    硼替佐米+地塞米松(1類推薦)
    硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松
    硼替佐米+來那度胺+地塞米松
    卡非佐米+地塞米松(1類推薦)
    卡非佐米+來那度胺+地塞米松(1類推薦)
    達拉他明
    達拉他明+硼替佐米+地塞米松(1類推薦)
    達拉他明+來那度胺+地塞米松(1類推薦)
    埃羅妥珠單抗+來那度胺+地塞米松(1類推薦)
    依沙唑米朋+來那度胺+地塞米松(1類推薦)
    來那度胺+地塞米松
    泊馬度胺+硼替佐米+地塞米松
    泊馬度胺+卡非佐米+地塞米松
    苯達莫司汀
    苯達莫司汀+硼替佐米+地塞米松
    苯達莫司汀+來那度胺+地塞米松
    硼替佐米+脂質體多柔比星(1類推薦)
    環磷酰胺+來那度胺+地塞米松
    地塞米松+環磷酰胺+依托泊苷+順鉑(DCEP)
    [地塞米松+沙利度胺+順鉑+多柔比星+環磷酰胺+依托泊苷+硼替佐米]
    奧洛珠單抗+硼替佐米+地塞米松
    高劑量環磷酰胺
    lxazomib+地塞米松
    怕比司他+硼替佐米+地塞米松(1類推薦)
    怕比司他+卡非佐米
    怕比司他+環磷酰胺+地塞米松

    注意:針對不同年齡、身體狀態條件、各種治療方案存在的潛在風險、是否接受過治療或接受過幾種治療、是否合并其他高風險并發疾病等情況,都必須在有經驗的臨床執業醫生的專業評估后進行具體方案的選擇。例如:

    (1)可選擇的方案,但不包括所有方案。

    (2)接受蛋白酶體抑制劑治療的患者進行帶狀皰疹預防。

    (3)已有周圍神經病變或有很高風險出現周圍神經病變的患者首選皮下給予硼替佐米。

    (4)接受免疫調節劑(一般為單抗類)為基礎治療的患者推薦給予全劑量的阿司匹林。對于有血栓形成高風險的患者建議進行治療性抗凝。

    2、輔助治療的重要性

    多發性骨髓瘤的患者常常合并很多并發癥狀,對于并發疾病的積極輔助治療對患者生活質量及延長生存期均有重要意義。

    (1)骨病

    應用雙膦酸鹽類藥物(帕米膦酸鹽和唑來膦酸)治療骨病,接受骨髓瘤主要治療的所有患者應給予雙膦酸鹽類藥物,推薦在開始雙膦酸鹽類藥物治療前進行一次牙科檢查,每年或有癥狀時進行骨檢查,還應監測腎功能、顎骨壞死情況。

    放療:存在無法控制的骨疼痛,或即將發生病理性骨折,或即將發生脊髓壓迫時可采用小劑量RT(10-30Gy)作為姑息性治療。應只對受累的部位進行放療,以免影響干細胞采集或影響潛在的后續治療。

    (2)高鈣血癥

    針對高鈣血癥可以選擇水化/呋塞米、雙膦酸鹽(首選唑來膦酸)、類固醇和/或降鈣素來治療。

    (3)高粘滯血癥

    應采用血漿置換作為有癥狀高粘滯血癥的輔助治療。

    (4)貧血

    貧血患者應考慮采用促紅細胞生成素治療。

    (5)感染

    存在反復的危及生命的感染時應考慮靜脈注射免疫球蛋白治療。

    (6)腎功能不全

    應持續補充水分以免發生腎功能衰竭,避免使用非類固醇抗炎藥物,避免使用靜脈造影劑,長期使用雙膦酸鹽類藥物時應監測腎功能。

    (7)凝血/血栓形成

    接受免疫調節劑為基礎治療的患者建議給予全量阿司匹林。對于血栓形成高風險的患者進行預防性抗凝。

    來那度胺詳細說明書

    本頁面提供來那度胺詳細說明書,如果您在閱讀瀏覽過程中遇到問題或發現錯誤信息,您可以向我們提出反饋以及建議,我們會第一時間進行資料修正。

    詳細說明書

    【藥品名稱】
    來那度胺|雷利度胺|印度雷利米得|瑞復美lenalidomide (Revlimid®)

    【成份】

    本品主要成份為:來那度胺。

    【適應癥】

    本品與地塞米松合用,治療曾接受過至少一種療法的多發性骨髓瘤的成年患者。

    【規格】

    5 mg

    10 mg

    15 mg

    25mg

    【用法用量】

    必須在有多發性骨髓瘤治療經驗的醫生監督下開始并提供治療用藥。

    若患者的中性粒細胞絕對計數(ANC)<1.0 × 109/L,或患者的血小板計數<50 × 109/L,且其骨髓中漿細胞占有核細胞的比例<50%,或患者的血小板計數<30 × 109/L,且其骨髓中漿細胞占有核細胞的比例 > 50%,則不得開始本品的治療。

    推薦劑量

    本品的推薦起始劑量為 25 mg。在每個重復 28 天周期里的第 1~21 天,每日口服本品 25 mg,直至疾病進展。地塞米松的推薦劑量為在每 28 天治療周期的第 1、8、15 和 22 天口服 40 mg 地塞米松。處方醫生應根據患者的腎功能狀況謹慎選擇本品的起始劑量和隨后的劑量調整(見表 1),應根據患者的年齡選擇地塞米松的起始劑量和隨后的劑量調整(見表 2)。

    表 1: 按照腎功能狀況確定來那度胺的起始劑量

    腎功能a 來那度胺劑量

    腎功能正常至輕度腎功能不全 (肌酐清除率 ≥ 60 mL/min) 來那度胺:每 28 天周期第 1~21 天,口服 25 mg/日

    中度腎功能不全 (肌酐清除率 ≥ 30 mL/min 但 < 60 mL/min) 來那度胺:每 28 天周期第 1~21 天,口服 10 mg/日b。

    重度腎功能不全(肌酐清除率 < 30 mL/min,不需要透析 來那度胺:每 28 天周期,隔日(即 1、3、5、7、9、11、13、15、17、19 和 21 天)口服 15 mg/日,治療 3 周。

    重度腎功能不全(肌酐清除率 < 30 mL/min,需要透析)終末期腎病(ESRD) 來那度胺:每 28 天周期第 1~21 天,口服 5 mg/日。透析治療當日,應透析結束后口服。

    a 根據 Cockcroft-Gault 公式計算肌酐清除率

    b 如果患者可耐受 10 mg 來那度胺劑量,且未發生藥物毒性,則主治醫生可決定在第 2 個周期后將 10 mg 劑量增至 15 mg。請參見表 3 中度腎功能不全患者的劑量下調步驟和表 4 重度腎功能不全患者的劑量下調步驟。

    表 2: 按照年齡確定地塞米松的起始劑量

    年齡 ≤ 75 歲 年齡 > 75 歲

    地塞米松:每 28 天周期第 1、8、15 和 22 天,口服 40 mg/日。 地塞米松:每 28 天周期第 1、8、15 和 22 天,口服 20 mg/日。

    本品應于每天大致相同的時間服用。不應打開、破壞和咀嚼膠囊,應將膠囊完整吞服,最好用水送服,可與食物同服也可空腹服用。若某次錯過規定的服藥時間小于 12 小時,患者可補服該次用藥。若某次錯過規定的服藥時間大于 12 小時,則患者不應再補服該次用藥,而應在第二天的正常服藥時間服用下一劑量。不要因為漏服而同時服用 2 日的劑量。

    對每日用藥的患者在治療期間和重新開始治療時推薦的劑量調整

    在發生 3 級或 4 級中性粒細胞減少或血小板減少時,或發生經判定與來那度胺相關的其它 3 級或 4 級毒性時推薦的調整劑量總結如下。

    表 3:來那度胺劑量下調步驟(每日給藥方案)

    劑量水平c 每 28 天周期中第 1~21 天的來那度胺劑量

    起始劑量 第 1~21 天,25 mg/天

    劑量下調水平-1 第 1~21 天,20 mg/天

    劑量下調水平-2 第 1~21 天,15 mg/天

    劑量下調水平-3 第 1~21 天,10 mg/天

    劑量下調水平-4 第 1~21 天,5 mg/天

    c應根據來那度胺的起始劑量水平,逐步實施劑量下調步驟。例如,如果起始劑量水平已為 15 mg,如需降低劑量時應遵循劑量下調步驟至下一劑量水平(即,起始劑量水平為 15 mg[劑量下調水平-2],則應降至 lOmg[劑量下調水平-3])。

    以下來那度胺的劑量調整方案曾在 MM-021 試驗中采用,當患者出現下述某種 3 或 4 級的毒性時,則可據此調整來那度胺的劑量。如果本品劑量是因血液學毒性而下調,治療醫生則可根據其對骨髓功能恢復的判斷將劑量回調至高一級的劑量水平(最高可至起始劑量)。

    血小板計數

    血小板減少時的推薦劑量調整

    當血小板計數 推薦療程

    首次降至 < 25 × 109/L 時 暫停本品治療,直至血小板計數恢復到 ≥ 25 × 109/L。

    恢復到 ≥ 25 × 109/L 時 在下一周期恢復治療時,可按劑量下調水平-1 重新開始本品治療。

    此后每當降至 ≤ 25 × 109/L 時 暫停本品治療,直至血小板計數恢復到 ≥ 25 × 109/L。

    恢復到 ≥ 25 × 109/L 時 可以按下一個更低的劑量水平(劑量下調水平-2 或-3)重新開始本品每日一次治療。每日一次的給藥劑量不得低于 5 mg

    中性粒細胞絕對計數(ANC)

    中性粒細胞減少時的推薦劑量調整

    當中性粒細胞/td> 推薦療程

    首次降至 < 0.5 × 109/L 時 暫停本品治療,每周檢查一次全血細胞計數。

    恢復到 ≥ 0.5 × 109/L 且中性粒細胞減少為唯一觀察到的毒性時 如果該事件發生在某治療周期前 15 天并己得到了改善,則在本品停用 7 天后,即可按起始劑量重新開始本品每日一次的治療。如果該事件發生在某治療周期中的第 15 天之后,則至少在該 28 天周期中余下的日期內暫停給藥。

    恢復到 ≥ 0.5 × 109/L,但除中性粒細胞減少外還觀察到了其它劑量依賴性血液學毒性時 可以按劑量下調水平-1 重新開始本品每日一次的治療。

    此后每當降至 < 0.5 × 109/L 時 暫停本品治療。

    恢復到 ≥ 0.5 × 109/L 可以按下一個更低劑量水平(劑量下調水平-1、-2 或-3)重新開始本品每日一次的治療。每日一次的給藥劑量不得低于 5 mg。

    如果出現中性粒細胞減少,醫生應考慮使用生長因子對患者進行治療。

    多發性骨髓瘤患者的其它 3/4 級毒性反應

    如果發生了與本品相關的 3/4 級毒性反應,則需暫停治療,待醫生判斷其毒性反應緩解至 ≤ 2 級時,再按低一級的劑量水平重新開始治療。

    重度腎功能不全患者(肌酐清除率<30 mL/min 且不需要透析】的劑量調整

    對重度腎功能不全患者(肌酐清除率<30 mL/min)的推薦起始劑量為每 28 天周期的第 1~21 天中隔日服用來那度胺 15 mg。如果出現上述 3/4 級毒性反應,則根據以下步驟下調來那度胺的劑量:

     

    甲狀腺功能:

    已有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進的報告??急酒分瘟魄?,建議對伴隨疾病狀態進行最佳控制。建議在基線時和治療過程中對甲狀腺功能進行監測。

    【禁忌】

    孕婦。

    未達到所有避孕要求的可能懷孕的女性。(見【注意事項】和【孕婦及哺乳期婦女用藥】)

    對本品活性成分或其中任何輔料過敏者。

    【警告】

    致畸風險、血液學毒性以及深靜脈血栓和肺栓塞

    致畸風險:

    妊娠期間請勿使用本品。來那度胺是沙利度胺的類似物,在猴發育研究中本品可引起四肢畸形。己知沙利度胺具有人體致畸性,會導致嚴重的威脅生命的人類出生缺陷。如果在妊娠期間使用來那度胺,可能會導致胎兒的出生缺陷或死亡??贍芑吃械吶栽誑際褂帽酒方兄瘟魄壩?2 次妊娠檢測,且 2 次檢測結果都必須為陰性,并且在治療期間和治療結束后 4 周內,均須使用兩種避孕方法進行避孕或始終不與異性發生性關系(見【注意事項】和【孕婦及哺乳期婦用藥】)。

    血液學毒性(中性粒細胞減少和血小板減少):

    本品會導致顯著的中性粒細胞減少和血小板減少?;頰咴謔褂帽酒分瘟貧嚳⑿怨撬枇齙那?12 周內,應每 2 周進行一次全血細胞計數監測,之后則每月一次?;頰嚦贍芐枰萃S靡┖?或下調劑量?;頰呋箍贍芐枰郵苧褐破泛?或生長因子(見【用法用量】和【注意事項】)。

    深靜脈血栓和肺栓塞:

    對于接受本品的地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者而言,已經證明本品可使出現深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。建議患者和醫生密切注意血栓的癥狀和體征。告知患者如果出現癥狀(如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹)應尋求醫療救治。暫不知是用本品時同時預防性地使用抗凝或抗血小板藥物是否會降低發生靜脈血栓的可能性。請在謹慎評價個體患者的潛在風險因素后再決定是否采用預防措施。(見【不良反應】和【注意事項】)。

    【注意事項】

    妊娠警告:

    來那度胺是沙利度胺的化學類似物,結構與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的對人類有致畸作用的活性物質,會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。在猴中來那度胺所誘發的畸形與沙利度胺的作用相似。如果在妊娠期間服用來那度胺,可能會發生致畸作用。

    為最大程度地降低與服用本品相關的風險,特別是胎兒暴露,必須在一項針對有懷孕可能的女性的妊娠預防項目的風險管理計劃(RMP)的指導下方能對本品開具處方。

    該風險管理計劃(RMP)有以下強制要求:

    針對處方醫生與患者的培訓信息

    有控制的藥物發放系統

    Celgene 公司對 RMP 有效性的隨訪評估

    該風險管理計劃將服用本品的患者分為不同風險人群:

    有懷孕可能的女性(WCBP)

    無懷孕可能的女性

    男性

    為最大程度地減少本品治療時發生懷孕的風險,對每個風險類型的人群有不同的要求。

    要求所有的患者都必須履行 Celgene 公司的風險管理計劃(RMP)以預防懷孕的發生,除非有可靠的證據證明患者沒有懷孕的可能。

    無懷孕可能的女性判定標準

    下述女性被認為是沒有懷孕可能且不需要進行妊娠檢測或接受避孕的咨詢:

    已接受子宮切除術或雙側卵巢切除術的女性。

    女性己自然絕經(但癌癥治療后閉經者不能排除懷孕可能)至少連續 24 個月(即在此之前連續 24 個月中的任何時候都未再有過月經)。

    如果主治醫生不確定某女性患者是否符合無懷孕可能的女性的判定標準,則建議咨詢婦科醫生的意見。

    咨詢

    有懷孕可能的女性禁用本品,除非符合以下所有條件:

    患者須知曉該藥對胎兒的預期致畸風險。

    患者須知曉在開始治療前 4 周直至整個治療期間以及治療結束后 4 周內,都需要不間斷的實施有效的避孕措施。

    即使有可能懷孕的女性出現閉經,也必須遵循有效避孕的所有建議。

    患者應有能力遵循有效的避孕措施。

    患者己被告知并知曉妊娠的可能后果,且如發現有妊娠風險需立即咨詢醫師。

    患者須知曉在因妊娠檢測結果陰性而獲得來那度胺后,需立即開始治療。

    患者須知曉每 4 周一次的妊娠檢測的必要性,并按時接受檢測,已確認接受過輸卵管結扎者除外。

    患者聲明其己知曉使用來那度胺可能出現的風險和必須注意的事項。

    對于服用本品的男性患者,藥代動力學數據顯示:來那度胺在于精液中,含量極低。為了慎重起見,所有服用來那度胺的男性患者都必須符合以下條件:

    知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發生性行為,對胎兒可能有致畸風險。

    知曉如果與妊娠女性或有可能懷孕的女性發生性行為時需要使用安全套。

    針對有可能懷孕的女性,處方醫生必須確保:

    患者遵循 Celgene 公司的風險管理計劃中預防懷孕的要求,包括確認患者對這些要求已有充分的理解。

    患者聲明同意前述的所有條件。

    避孕

    在開始治療前 4 周、整個治療期間以及治療結束后 4 周內(即使有暫停用藥),有可能懷孕的女性患者都必須使用兩種可靠的避孕方法,包括一種高效的避孕方法與另一種額外的有效避孕方法,除非該患者承諾實行絕對且持續的禁欲并且要對此進行每月一次的確認。如果未實施有效的避孕措施,則患者必須向經過培訓的相關醫療專業人員進行有關避孕措施的咨詢,以便開始有效的避孕。

    以下是適當的避孕方法示例:

    高效避孕方法

    宮內節育器(lUD)

    激素(激素埋植劑,左炔諾孕酮宮內釋放系統(IUS),長效醋酸甲羥孕酮,排卵抑制黃體素僅片劑,如去氧孕烯)

    輸卵管結扎

    配偶輸精管結扎

    有效避孕方法

    男用安全套

    女用避孕隔膜

    宮頸帽

    采用激素方法避孕,應在本品治療前 4 周開始使用。

    由于使用來那度胺和地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者發生靜脈血栓栓塞的風險會有所升高,因此不建議合用口服復方避孕藥(見【藥物相互作用】)。如果患者目前正在合用口服復方避孕藥,應改用以上任何一種有效的避孕方法。靜脈血栓栓塞的風險在停止服用口服復方避孕藥后的 4~6 周內仍持續存在。如與地塞米松合用,類固醇避孕藥的療效可能會降低(見【藥物相互作用】)。

    埋植劑和左炔諾孕酮宮內釋放系統在植入時可增高感染和陰道不規則出血的風險。特別是對有中性粒細胞減少的患者應考慮預防性使用抗生素。

    一般不建議使用含銅宮內節育器,因為在置入節育器時有發生感染及造成月經失血的潛在風險,這可能會加重有中性粒細胞減少和血小板減少的患者的病情。

    妊娠檢測

    根據當地醫療實際,必須在醫生監督下對有可能懷孕的女性進行妊娠檢測,要求檢測的靈敏度至少為 25 mIU/mL。對實行絕對且持續禁欲的可能懷孕的女性,這一要求仍然適用。妊娠檢測、開具處方和分發藥品最好都能在同一天進行。應在開出處方后的 7 天以內向有可能懷孕的女性患者發放本品。

    開始治療之前

    應進行兩次有醫學監督的妊娠檢測;在患者己實行有效避孕至少 4 周后,第一次檢測須在開始治療前 10~14 天進行;第二次檢測須在開始治療前的 24 小時內進行。這些檢測是為了確?;頰咴誑急酒分瘟剖泵揮謝吃?。

    隨訪和治療結束時

    應每 4 周(包括治療結束后 4 周)重復進行一次有醫學監督的妊娠檢測,除非是己確認患者進行了輸卵管結扎。這些妊娠檢測皆應在患者在來醫院領取處方的訪視前 24 小時之內完成。

    男性

    在健康受試者中,在用藥期間來那度胺在精液中的含量極低;且在停藥 3 天后從精液中已檢測不出本品。為慎重起見,并考慮到特殊人群(如腎功能受損者)的藥物消除時間會有所延長,所有服用來那度胺的男性患者,如果其配偶已經懷孕或有懷孕可能但未采取避孕措施,則其在整個治療期間、暫停用藥期間以及停止治療的 4 周之內都應使用安全套避孕。男性患者服用本品期間不應捐獻精液。

    教育材料

    為了幫助患者避免胎兒的來那度胺暴露,上市許可證持有者將向醫療專業人員提供教育材料,目的是強調來那度胺有預期致畸性的警告,在治療開始之前提供避孕建議,并為是否需要進行妊娠檢測提供指南。處方醫生應將所有患者須知的關于來那度胺預期致畸風險以及嚴格避孕措施(見“避孕”)的信息提供給有懷孕可能的女性患者以及男性患者。

    其它特殊警告和用藥注意事項

    本品會導致顯著的中性粒細胞減少和血小板減少?;頰咴謔褂帽酒分瘟貧嚳⑿怨撬枇齙那?12 周內,應每 2 周進行一次全血細胞計數監測,之后則每月一次?;頰嚦贍芐枰萃S靡┖?或下調劑量(見【用法用量】)。

    多發性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致 4 級中性粒細胞減少的發生率升高(來那度胺/地塞米松治療組為 5.1%,而安慰劑/地塞米松組為 0.6%)。4 級發熱性中性粒細胞減少的情況偶見(來那度胺/地塞米松治療組為 0.6%,而安慰劑/地塞米松組為 O.O%)(見【不良反應】)。建議患者如有發熱應立即報告??贍芐枰碌骷亮?見【用法用量】)。如果發生中性粒細胞減少,醫生應考慮使用生長因子對患者進行治療。

    多發性骨髓瘤患者合并使用來那度胺和地塞米松時可導致 3 級和 4 級血小板減少的發生率升高(來那度胺/地塞米松治療組為 9.9% 和 1.4%,而安慰劑/地塞米松組為 2.3% 和 0.0%)(見【不良反應】)。建議患者和醫生觀察出血體征和癥狀(包括瘀斑和鼻出血),特別是在合用易導致出血的藥物時。必要時可能需要下調來那度胺的劑量(見【用法用量】)。

    來那度胺主要的劑量限制性毒性包括中性粒細胞減少和血小板減少,因此來那度胺與其它骨髓抑制性藥物合用時應謹慎。

    深靜脈血栓栓塞和肺栓塞:

    使用來那度胺聯合治療的多發性骨髓瘤患者曾發生靜脈血栓栓塞事件(主要是深靜脈血栓和肺栓塞)。在一項臨床試驗中,在采用本品與地塞米松聯合治療的多發性骨髓瘤患者中觀察到發生深靜脈血栓和肺栓塞的風險顯著升高。(見【不良反應】)

    合并使用促紅細胞生成素或曾有血栓病史的患者發生血栓的風險可能更高。因此,接受來那度胺和地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者應謹慎使用促紅細胞生成素或可能會使血栓風險升高的其它藥物(如激素替代治療)。血紅蛋白濃度高于 12 g/dl 時應停用促紅細胞生成素。

    建議患者和醫生觀察血栓的癥狀和體征。應告知患者如果出現癥狀(如氣短、胸痛、手臂或大腿腫脹)應尋求醫療救治。建議使用預防性的抗凝血藥物,特別是對于存在其它血栓風險因素的患者。請在謹慎評價個體患者的潛在風險因素后再決定是否采取抗凝血的預防措施。

    如果患者發生了任何血栓事件,必須停止治療并開始標準的抗凝治療。一旦患者經抗凝治療后病情得以穩定并且血栓事件的并發癥己得到控制,可按原來的劑量(根據獲益.風險評估)重新開始來那度胺治療。在來那度胺治療期間,患者應持續進行抗凝治療。

    心肌梗死:

    接受來那度胺的患者中曾有心肌梗死的報告,特別是那些己知存在風險因素的患者。對存在己知風險因素(包括曾發生血栓)的患者應進行密切監測,并采取措施最大程度地降低所有可控性風險因素(如抽煙、高血壓和高脂血癥)。

    過敏反應:

    曾有過發生血管性水腫和嚴重皮膚反應,包括 Stevens-Johnson 綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)的報道,這些事件可以產生致命后果。既往使用沙利度胺時曾發生過 4 級皮疹的患者應避免使用本品。如發生 2~3 級皮疹,應考慮暫?;蟯V褂靡?。如發生血管性水腫、4 級皮疹、剝脫性或大皰性皮疹或可疑的 Stevens-Johnson 綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥,必須停止用藥,并且在這些反應緩解后不得重新開始用藥。

    腫瘤溶解綜合征:

    曾有在來那度胺治療期間出現致命性腫瘤溶解綜合征的病例報道。在治療前具有高腫瘤負荷的患者有發生腫瘤溶解綜合征的風險,應對這些患者進行密切監測并采取適當的預防措施。

    燃瘤反應( Tumor Flare Reaction):

    本品在用于慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤的試驗中曾發生燃瘤反應,表現為淋巴結腫大觸痛、低熱、疼痛和皮疹。因此不建議使用本品治療慢性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤,除非是在具備良好監測條件的臨床試驗中。

    第二原發腫瘤:

    在對既往接受過治療的多發性骨髓瘤患者進行的臨床試驗中,與對照組(1.38/100 患者年)相比,來那度胺/地塞米松組(3.98/100 患者年)第二原發腫瘤的發生率有所升高。非侵襲性第二原發腫瘤包括基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌。大部分侵襲性第二原發腫瘤為惡性實體腫瘤。

    在新診斷的多發性骨髓瘤臨床試驗中,與對照組(2.5%)相比,來那度胺組(7.5%)第二原發腫瘤的發生率增高。對于侵襲性第二原發腫瘤,在接受來那度胺與美法侖聯合給藥或在大劑量美法侖和自體干細胞移植(ASCT)立即接受來那度胺治療的患者中發現了數例急性髓系白血病(AML)、骨髓增生異常綜合征(MDS)和實體腫瘤;在一些臨床試驗中,進行自體干細胞移植(ASCT)后再接受來那度胺維持治療的患者中發現了數例 B 細胞惡性腫瘤(包括霍奇金淋巴瘤)。

    在開始來那度胺治療前需考慮第二原發腫瘤的發生風險。在治療前及治療期間應使用規范癌癥篩查手段以評估患者發生第二原發腫瘤的可能性并酌情予以相應治療。

    甲狀腺功能:

    曾有甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進的病例報告,應考慮對甲狀腺功能進行監測。

    周圍神經病變:

    來那度胺的結構與沙利度胺相似,己知后者會誘導嚴重的周圍神經病變。因此,不能排除長期使用來那度胺者發生神經毒性的可能性。

    乳糖耐受不良:

    來那度胺膠囊中含有乳糖。對乳糖不能耐受患者,應評估使用本品治療的風險效益比。

    未使用的膠囊:

    應告戒患者切勿將本品給予其它人,并且在治療結束時應將未使用的膠囊返還給藥劑師。

    其它注意:

    在本品治療期間和停藥后 1 周內,患者不應獻血。

    對駕駛或操作機器能力的影響

    未研究本品對駕駛或操作機器能力的影響。本品可能對駕駛或操作機器能力有輕到中度的影響。在本品使用者中曾有疲勞、頭暈、嗜睡和視力模糊的報告。因此,建議在駕駛和操作機器時應謹慎

    【孕婦及哺乳期婦女用藥】

    妊娠(見【禁忌】【注意事項】):

    來那度胺的結構與沙利度胺相似。沙利度胺是一種己知的有人類致畸作用的活性物質,會導致嚴重的威脅生命的出生缺陷。

    在猴中來那度胺所誘發的畸形與沙利度胺的致畸結果相似(見【藥理毒理】)。因此,預期來那度胺可能會有致畸作用,故妊娠期間禁用本品(見【禁忌】)。

    有可能懷孕的女性應使用有效的避孕措施。如果女性患者在使用來那度胺期間發生妊娠,必須停止治療,并且要求其向在畸胎學方面有專長或經驗的醫生尋求評估和建議。如果男性患者在使用來那度胺期間其配偶發生了妊娠,則建議該懷孕女性向在畸胎學方面有專長或經驗的醫生尋求評估和建議。

    在給健康受試者用藥期間,來那度胺在人類的精液中含量極低;且停藥 3 天后,在精液中未能檢出本品(見【藥代動力學】)。為慎重起見并考慮到特殊人群(如腎功能受損者)的藥物消除時間會有所延長,對于使用來那度胺的所有男性患者,如果其配偶己懷孕或有懷孕可能但未采取避孕措施,則在整個治療期間、暫停給藥期間以及停止治療后的 4 周內都應使用安全套避孕。

    哺乳期婦女:

    尚不確定來那度胺是否通過人的乳汁分泌,因此建議哺乳期婦女在接受本品治療期間停止哺乳。

    【兒童用藥】

    尚無兒童和青少年患者的用藥經驗。因此,本品不應在 0~17 歲患者中使用。

    【老年用藥】

    在用本品治療多發性骨髓瘤的臨床試驗中,患者的年齡最高為 86 歲。

    在 MM-009 和 MM-010 研究中接受本品治療的 703 名多發性骨髓瘤患者中,45% 的患者年齡 ≥ 65 歲,12% 的患者年齡 ≥ 75 歲。來那度胺/地塞米松組和安慰劑/地塞米松組之間的 ≥ 65 歲患者比例無顯著差異。在接受來那度胺/地塞米松的 353 名患者中,46% 的患者年齡 ≥ 65 歲。在這兩項研究中發現,其中接受來那度胺/地塞米松的患者,65 歲以上患者比 ≤ 65 歲患者更有可能發生深靜脈血栓、肺栓塞、房顫和腎衰,但未見兩者之間的療效差異。由于老年患者更有可能存在腎功能下降,所以在選擇劑量時應謹慎并對腎功能進行監測。

    【藥物相互作用】

    體外研究表明,本品既不經細胞色素 P450 途徑代謝,也不會抑制或誘導細胞色素 P450 同功酶。表明來那度胺在人體中不太可能引起基于 P450 代謝的藥物相互作用或受其影響。

    體外研究表明,來那度胺不是人乳腺癌耐藥蛋白(BCRP);多藥耐藥蛋白(MRT)轉運體 MRP1,MRP2,或 MRP3;有機陰離子轉運體(OAT) OAT1 和 OAT3;有機陰離子轉運多肽 1B1(OAIP1B1 或 OATP2);有機陽離子轉運體(OCT) OCT1 和 OCT2;多藥和毒素擠出蛋白(MATE)MATE1 和新型有機陽離子轉運體(OCTN) OCTN1 和 OCTN2 的底物。來那度胺是 P-糖蛋白(P-gp)的底物,但并不是其抑制劑。

    口服避孕藥:

    尚未研究來那度胺與口服避孕藥之間的相互作用?;諤逋庋芯康慕峁?,預期激素類避孕藥與來那度胺單藥之間不會發生有臨床影響的藥物相互作用。但是,己知地塞米松對 CYP3A4 有弱至中度的誘導作用,可能對其它酶以及轉運體也會有影響。因此無法排除聯合地塞米松治療會造成口服避孕藥藥效降低的可能性。必須采取有效措施來避免懷孕(見【注意事項】)。

    華法林:

    合用多次劑量來那度胺(10 mg)對 R-或 S-華法林的單劑量藥代動力學沒有影響。合用華法林單次劑量 25 mg 對來那度胺的藥代動力學沒有影響。但是,尚不清楚在具體臨床使用(與地塞米松合并用藥時)中是否會存在相互作用。地塞米松有較弱至中度的酶誘導作用,此誘導作用對華法林的作用暫不清楚。建議密切監控華法林伴隨用藥的多發性骨髓瘤患者的凝血酶原時間(PT)和國際標準化比率(INR)。

    地高辛:

    和安慰劑相比,在與來那度胺 10 mg/日合用時,地高辛的 Cmax 和 AUCo→∞可升高 14%。合用單劑量地高辛 0.5 mg 時,對本品的藥代動力學沒有影響。尚不知這一作用是否會因治療方案變化(如更高的來那度胺劑量或合用地塞米松)而有所差異。因此,建議在本品治療期間對地高辛濃度進行監測。

    地塞米松:

    在中國多發性骨髓瘤患者中,同時應用 40 mg 地塞米松對來那度胺(25 mg)的藥代動力學沒有影響。

    可能引起血栓風險升高的合并治療

    對正接受來那度胺聯合地塞米松治療的多發性骨髓瘤患者,促紅細胞生成類藥物或其它藥物(如激素替代治療)可能會使血栓風險升高,故應謹慎使用(見【注意事項】和【不良反應】)。

    【藥物過量】

    盡管在劑量范圍探索研究中部分患者的服藥劑量高達 150 mg,同時在單劑量研究中部分患者的服藥劑量高達 400 mg;但在多發性骨髓瘤患者中尚無處理來那度胺藥物過量方面的經驗。這些研究中的劑量限制性毒性基本都是血液學方面的毒性。如果發生藥物過量,建議采用支持治療。

    【毒理研究】

    一般毒理:來那度胺有潛在的急性毒性,嚙齒動物經口給藥的最低致死劑量為 > 2000 mg/kg/日。在大鼠 26 周重復給藥試驗中,以 75、150、300 mg/kg/日劑量經口給藥后,所有 3 個劑量組動物均產生了可逆的、與藥物相關的腎盂礦化,且雌猴更為明顯。未見不良反應劑量(NOAEL)為 300 mg/kg/日,該劑量超過人體日暴露量的 50 倍。猴經口給予來那度胺 4、6 mg/kg/日長達 20 周,可見動物死亡和明顯毒性(體重顯著下降,紅細胞、白細胞和血小板計數下降,多器官出血,胃腸道炎癥,淋巴和骨髓萎縮)。猴經口給予來那度胺 1、2 mg/kg/日連續 1 年,可見可逆性骨髓細胞構成改變、粒/紅細胞比率輕微下降以及胸腺萎縮。1 mg/kg/日劑量下可見白細胞計數下降,此劑量下的暴露量大約與人體日暴露量相當。

    遺傳毒性:來那度胺 Ames 試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤細胞試驗、敘利亞倉鼠胚胎細胞形態轉化試驗、大鼠微核試驗結果均為陰性。

    生殖毒性:胚胎胎仔發育毒性試驗中,妊娠猴經口給予來那度胺,可見致畸作用,包括沙利度胺樣四肢缺陷,出現該現象的劑量下的暴露量為人體最大推薦劑量(MRHD)25 mg 下暴露量的 0.17 倍。妊娠兔經口給予來那度胺,劑量高達最高達 20 mg/kg/日,20 mg/kg/日劑量組出現一例流產。在 ≥ lOmg/kg/日劑量下出現的發育毒性包括著床后丟失增加(早期和晚期吸收和宮內死亡)、胎仔體重降低、肉眼可見的外觀異常、軟組織與骨骼變異發生率增加。3 mg/kg 劑量下未見不良影響,該劑量下的暴露量為 MRHD 時暴露量的 1.3 倍。妊娠大鼠經口給予來那度胺未見對生殖的不良影響。在另一項試驗中,妊娠大鼠從胚胎器官形成期至哺乳期持續給予來那度胺,子代雄鼠可見一定程度的性成熟延遲。與沙利度胺一樣,大鼠并不能充分說明來那度胺對人體胚胎胎兒發育的潛在影響。

    致癌性:由于來那度胺預期用途是治療晚期癌癥,故尚未進行致癌性研究。在大鼠 26 周重復給藥試驗中(最高至 300 mg/kg/日),給藥期或恢復期(藥后 4 周)剖檢中未觀察到增生性或增殖性病變。在猴 52 周重復給藥試驗中(最高至 2 mg/kg/日),在給藥期剖檢中未觀察到癌變或癌前改變。

    【藥理作用】

    作用機制:來那度胺是沙利度胺的類似物,作用機制尚未完全闡明,已知包括抗腫瘤、抗血管生成、促紅細胞生成和免疫調節等特性。來那度胺可抑制某些造血系統腫瘤細胞(包括多發性骨髓瘤漿細胞和存在 5 號染色體缺失的腫瘤細胞)的增殖,提高 T 細胞和自然殺傷細胞介導的免疫功能,提高自然殺傷 T 細胞的數量,通過阻止內皮細胞的遷移和粘附以及阻止微血管形成來抑制血管生成,通過 CD34 + 造血干細胞增加胎兒血紅蛋白的生成,抑制由單核細胞產生的促炎性細胞因子(如 TNF-α和 IL-6)的生成。

    心臟電生理:在一項隨機,安慰劑和陽性對照的全面 QTc 研究中,在 60 名健康男性受試者中進行了來那度胺對 QT 間期影響的評估。在最大推薦劑量 2 倍(50 mg)條件下,來那度胺對 QTc 間期的影響不具有臨床意義。來那度胺組和安慰劑組之間的平均差異的雙側 90%CI 的最大上限低于 10ms。

    【藥代動力學】

    吸收:

    健康受試者在空腹條件下口服來那度胺后,本品可被快速吸收,血漿濃度在服藥后 0.5~1.5 小時內達到最高。在患者以及健康受試者中,最大血漿濃度(Cmax)和藥漿濃度時間曲線下面積(AUC)均可隨劑量的增加而成比例地增加。多劑量給藥時并沒有導致顯著的藥物蓄積。來那度胺 S-和 R-對映異構體在血漿中的相對暴露大約分別為 56% 和 44%。

    健康受試者如同時接受高脂和高熱量食物時會降低吸收程度,導致 AUC 下降約 20%,Cmax 下降 50%。但是,在確立來那度胺治療多發性骨髓瘤的有效性和安全性的關鍵性注冊試驗中,給藥時并未考慮進食狀態。因此,來那度胺可與食物同服,也可空腹服用。分布

    在體外,14C-來那度胺與血漿蛋白的結合率較低,在多發性骨髓瘤和健康受試者中與血漿蛋白平均結合率分別為 23% 和 29%。健康受試者服用來那度胺 25 mg/日后,可在精液中檢測出來那度胺(含量低于服用劑量的 O.01%),停藥 3 天后,在精液中未能檢出本品(見【注意事項】)。

    代謝和排泄:

    體外研究表明來那度胺不是肝臟代謝酶的底物。來那度胺原型藥物是人體內循環中的主要成分。已鑒定出來的 2 種代謝產物為 5-羥基-來那度胺和 N-乙?;茨嵌勸?,每種代謝產物的濃度都低于循環中原型藥物水平的 5%。

    在給健康受試者單劑量口服給予[14C]-來那度胺(25 mg)后,約 90% 和 4% 的放射性劑量分別從尿液和糞便中清除。約 82% 放射性劑量是未經代謝的來那度胺原藥形式,并幾乎全部通過尿路排泄。5-羥基-來那度胺和 N-乙?;?來那度胺分別占排泄劑量的 4.5 g% 和 1.83%。來那度胺的腎清除率超過了腎小球濾過率,因此該藥至少存在某種程度的主動分泌。

    在推薦的劑量范圍內(5~25 mg/日),健康受試者和多發性骨髓瘤患者的血漿半衰期大約分別為 3 小時和 3~5 小時。

    特殊人群

    兒科患者

    暫無 18 歲以下患者使用來那度胺的藥代動力學數據。

    老年患者:

    尚未進行專門的臨床研究用于評估來那度胺在老年人群中的藥代動力學。群體藥代動力學分析的人群包括了年齡從 39 歲到 85 歲的患者,結果表明年齡不影響來那度胺在體內的分布。

    腎功能不全患者:

    在非惡性腫瘤原因導致的腎功能不全的美國患者中進行了來那度胺的藥代動力學研究。在本項研究中,5 例輕度腎功能不全患者( CLcr 56~74 mL/min),6 例中度腎功能不全患者( CLcr33~46 mL/min),6 例嚴重腎功能不全患者(CLcr17~29 mL/min)和 6 例需要透析的終末期腎病患者均接受 25 mg 來那度胺單次口服給藥。對照組是 7 例年齡相仿、腎功能正常(CLcr83~145 mL/min)的健康受試者,也接受 25 mg 來那度胺單次口服給藥。本項研究的結果表明,腎臟功能輕度受損的患者,其來那度胺的藥代動力學特征與健康人相似。中度至重度腎功能不全的患者的半衰期延長了 3 倍,而其總清除率比健康受試者降低了 66% 至 75%。需要血液透析的患者的半衰期延長了約 4.5 倍,其總清除率比健康受試者降低了 80%。腎功能不全患者經過 4 小時透析后可以清除體內大約 30% 的藥物。對腎功能不全患者的推薦調整劑量詳細描述見【用法用量】。

    肝功能不全患者:

    群體藥代動力學分析包括了輕度肝損傷(N = 16、總膽紅素 > 1.0 ≤ 1.5 × ULN 或 AST>ULN)的患者人群,結果表明輕度肝損傷并不影響來那度胺在體內的分布。尚無中度至重度肝損傷患者數據。

    其它影響藥代動力學的因素:

    群體藥代動力學分析表明,體重(33~135 公斤)、性別、種族和不同類型的惡性血液腫瘤均不影響在成年患者中來那度胺的清除率。

    中國多發性骨髓瘤患者藥代動力學

    對接受每天 25 mg 劑量來那度胺的 11 名中國難治/復發性多發性骨髓瘤患者進行了藥代動力學研究。給藥約 1 小時后來那度胺的血漿濃度達到峰值,平均終末半衰期約為 3 小時。在中國患者中觀察到的平均血漿暴露水平(Cmax 和 AUC)與從白種人患者中獲得的歷史數據相近。

    【性狀】

    本品為硬膠囊,內容物為白色至類白色的粉末。

    5 mg:白色膠囊,印有“REV 5 mg”字樣。

    10 mg:藍綠色/淺黃色膠囊,印有“REV 10 mg”字樣。

    15 mg:淺藍色/白色膠囊,印有“REV 15 mg”字樣。

    25 mg:白色膠囊,印有“REV 25 mg”字樣。

    【貯藏】

    密封,常溫(10~30 ℃ )保存。

    【包裝】

    鋁塑包裝

    7 粒/盒,21 粒/盒。

    【有效期】

    36 個月。

    【執行標準】

    進口藥品注冊標準 JX20100284

    【是否OTC】

    【生產企業】

    Celgene International Sarl

    【藥物分類】

    用于腫瘤的免疫療法

    來那度胺臨床指南

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