【臨床試驗招募】乳腺癌恩替諾特聯合內分泌治療晚期乳腺癌III期臨床研究
發布:2019-05-27 14:16:04
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題目和背景信息

 適應癥: 經非甾體類芳香化酶抑制劑(AI)治療失敗的激素受體(HR)陽性(ER陽性、PR陽性或陰性)、人類表皮生長因子受體2(HER-2)陰性局部晚期或轉移性乳腺癌
 試驗通俗題目: 恩替諾特聯合內分泌治療晚期乳腺癌III期臨床研究
 試驗專業題目: 恩替諾特對比安慰劑聯合內分泌治療激素受體陽性晚期乳腺癌患者的隨機III期臨床研究
 試驗方案編號: EOC103A3101
 臨床申請受理號: 企業選擇不公示
 藥物名稱: 恩替諾特片
 藥物類型: 化學藥物


 1、試驗目的
研究分為開放期及隨機雙盲期: 一、開放期 主要目的:考察聯合依西美坦片在乳腺癌患者中的PK特征;次要目的:觀察和評估有效性及安全性。 二、雙盲期 考察聯合依西美坦片治療是否能改善既往接受非甾體類AI治療但仍PD的HR陽性、HER-2陰性晚期乳腺癌患者的有效性(PFS和/或OS為主要目的)及安全性。
 2、試驗設計(單?。?/td>
  試驗分類: 安全性和有效性
  試驗分期: III期
  設計類型: 平行分組
  隨機化: 隨機化
  盲法: 雙盲
  試驗范圍: 國內試驗
 3、受試者信息
年齡   18歲(最小年齡)至 75歲(最大年齡)
性別   女
健康受試者   無
入選標準
1 簽署知情同意書;
2 女性,年齡≥18周歲且≤75周歲(開放期研究只入組自然絕經或卵巢手術去勢的患者);注:卵巢手術去勢方式是指雙側卵巢切除術。
3 患者ECOG體能狀態為0-1(分級標準詳見附錄1);
4 患者預期生存時間≥12周;
5 經腫瘤組織病理學和分子病理學分型診斷確認為激素受體陽性,且人表皮生長因子受體2(HER-2)陰性的乳腺癌患者;注:激素受體陽性是指雌激素受體(ER)陽性、孕激素受體(PR)陰性或陽性(≥1%的染色細胞陽性則被認為是受體陽性);人表皮生長因子受體2(HER-2)陽性是指:ISH檢測陽性;或病理標本檢測免疫組化結果為+++;或免疫組化結果為++且ISH擴增檢測結果為陽性。隨機化前任一時間,對任一部位(即原發的、復發的、或轉移性的)腫瘤的三類受體檢測結果均可用。
6 患者必須具有可測量病灶,或者不可測量病灶且為單純骨轉移,并且病灶不可能通過局部治療達到治愈目的的臨床III期局部晚期或轉移性乳腺癌(根據通行的評價標準,RECIST 1.1版本)。隨機雙盲期:不可測量病灶且為單純骨轉移患者數占所有入組患者數的百分比≤20%;開放期無此要求。注:病灶評價必須在研究隨機化前4周內進行。影像學檢查包括頭顱MRI(磁共振成像)及胸腹部(腹部掃描下限須達到髂前上棘)的增強CT(計算機X射線斷層掃描),若對造影劑過敏者可選用MRI。需確保掃描部位可根據通行的評價標準RECIST1.1版本的要求進行評估。不可測量病灶是指所有其他病灶,包括小病灶(最長徑<10 mm或者病理淋巴結短徑≥10 mm至<15 mm)和無法測量的病灶(腦脊膜病灶、腹水、胸水、心包積液、盆腔積液、炎性乳腺癌、皮膚/肺的癌性淋巴管炎、影像學不能確診和隨診的腹部包塊,以及囊性病變)。
7 關于除依西美坦之外的芳香化酶抑制劑(AI)治療?;頰弒匭敕現遼僖幌鉅韻慮榭觶和砥謚琢齷頰?,既往使用過非甾體類芳香化酶抑制劑(AI)治療后任何的時間點,疾病發生進展。輔助性非甾體類芳香化酶抑制劑(AI)治療晚期腫瘤(無論之前是否已經接受其他內分泌治療),治療結束時或治療結束后12個月內腫瘤復發。在上述兩種情況,除依西美坦之外的其他任何治療(包括但不限于氟維司群、依維莫司、帕布昔利布、ribociclib、abemaciclib等其他CDK抑制劑)必須在本臨床試驗給藥開始之日,也就是開放期研究的導入階段第1天(D1)及隨機雙盲期的第1周期第1天(C1D1,Cycle 1 Day 1)的2周前全部完成。
8 在下列兩種情況下,依西美坦治療可以被允許:在C1D1前4周內給予;如果停用西依美坦后的無疾病間隔時間>12個月,則既往輔助性的依西美坦治療是可以被允許的。
9 既往最多接受過一種化療方案治療的轉移性乳腺癌患者,其化療結束時間與臨床試驗隨機化時間的間隔應≥4周;
10 既往放療結束時間與臨床試驗隨機化時間的間隔應≥2周,且患者必須已從放射治療的毒副反應中得到恢復(恢復至1級及以下);注:當患者發生癌性骨病變時,如果在放療靶區之外的可測量或不可測量病灶能夠持續被追蹤評估,可給予患者骨痛部位或將發生病理性骨折部位的放射治療。
11 患者可以接受調節骨代謝的藥物治療,如二膦酸鹽和RANK-L(核因子κB配體受體激活劑,如地舒單抗);調節骨代謝治療需在本臨床試驗給藥1周前開始,除因為臨床實際情況需要修改治療方案,整個臨床試驗過程中必須使用同一藥物;
12 在開放期研究導入階段前及隨機雙盲期研究隨機前1周(7天)內,患者必須具備適當的血液學指標、肝腎功能,定義如下:血紅蛋白(HgB)≥ 90 g/L;血小板計數≥100×10^9 /L; 絕對中性粒細胞計數≥ 1.5×10^9 /L;血肌酐≤2.0 mg/dL; 總膽紅素< 1.5 ×ULN(正常值上限)(≤3 mg/dL,如有 Gilbert綜合征);谷丙轉氨酶ALT和谷草轉氨酶AST≤2.5×ULN;如有肝轉移,則ALT和AST均應≤5×ULN。
13 開放期研究入組自然絕經或卵巢手術去勢的患者。隨機雙盲期研究入組絕經后、絕經前/圍絕經期和停經女性患者;有受孕生育能力的患者需同意在參與研究期間和停止研究治療后3個月內使用公認有效的方法避孕(包括含有精子滅活的避孕套、陰道隔、口服或注射的避孕藥等)或禁止性生活;滿足以下任一條者,都可認為達到停經狀態:已行子宮切除術、雙側卵巢切除術、雙側輸卵管切除術等不可逆的絕育手術,但不包括輸卵管結扎術;年齡≥60歲;年齡<60歲,自然停經≥12個月,在近1年內沒有接受化療、他莫西芬、托瑞米芬或卵巢去勢的情況下,血促卵泡激素(FSH)及雌二醇(E2)水平在絕經后范圍內(FSH>40 IU/L,且E2<30 pg/ml);年齡<60歲,正在服用他莫西芬或托瑞米芬的患者,血促卵泡激素(FSH)及雌二醇水平(E2)在絕經后范圍內(FSH>40 IU/L,且E2<30pg/ml)。注:不滿足以上停經標準被認為是處于絕經前或圍絕經期;絕經前/圍絕經期女性患者均需同意使用伴隨用藥LHRH激動劑戈舍瑞林方可入組,且需在隨機化前至少4周開始接受LHRH激動劑治療; 如果患者在進入研究前使用過其他LHRH激動劑,必須在試驗期間轉用戈舍瑞林。
排除標準
1 患者既往或現在有中樞神經系統轉移灶,或軟腦膜疾??;
2 目前或既往患有其他惡性腫瘤(已治愈的皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌、宮頸原位癌除外),除非已進行根治性治療且有近5年內無復發轉移的證據;
3 患有無法控制的或嚴重的心血管疾病,如篩選前6個月內發生過難治性心絞痛、充血性心力衰竭;篩選前12個月內發生過心肌梗死;任何有明顯臨床意義的室性心律失常病史、QT間期延長;有腦血管意外病史、有癥狀且需藥物治療的冠狀動脈心臟??;
4 存在無法通過引流或其他方法控制的第三間隙積液(如胸水和腹水);
5 有免疫缺陷病史,包括HIV檢測陽性;
6 有顯著的臨床消化道功能異常,可能影響口服藥物的攝入、轉運或吸收(如無法吞咽、慢性腹瀉、腸梗阻等);
7 既往用藥導致的毒性反應尚未恢復或毒性評估仍大于1級或基線狀態(脫發除外);
8 患者在入組前使用過或在研究期間預期使用HDAC抑制劑(如丙戊酸、恩替諾特、伏力諾他、西達本胺等);
9 患者已知對依西美坦、恩替諾特或其他具有苯甲酰胺結構的藥物(如泰必利、瑞莫必利、氯波必利等)過敏;絕經前/圍絕經期女性患者對戈舍瑞林過敏;
10 任何精神或神經疾病引起的認知障礙,包括癲癇和癡呆等;
11 在開放期首次用藥前及雙盲期臨床試驗隨機前2周(14天)內患有臨床上未控制的活動性感染疾病如急性肺炎、乙型肝炎活動期(乙型肝炎表面抗原檢測陽性,且DNA拷貝數大于正常值范圍上限)等;
12 在開放期首次用藥前及雙盲期臨床試驗隨機前4周(28天)內接受過大型外科手術(研究者根據既往病史資料進行判斷),有重大外傷或骨折;
13 接受過器官移植;
14 懷孕或哺乳期婦女;
15 在研究期間計劃接受其他抗癌治療或其他研究性藥物的患者;
16 篩選前4周(28天)參加過其他任何藥物臨床試驗或正在接受其他臨床試驗治療(參與一項研究的總生存期隨訪患者除外);
17 研究人員認為不適合參加本臨床試驗的患者。
目標入組人數   國內試驗:512人;
實際入組人數   登記人暫未填寫該信息
 4、試驗分組
試驗藥
序號 名稱 用法
1 恩替諾特片 片劑;口服給藥;1次/周,3mg(3*1mg);用藥時程:直至疾病進展、不可耐受的不良事件、撤回知情、失訪/死亡、研究者判定需要退出、依從性差或至研究提前終止/研究中心關閉。
2 恩替諾特片 片劑;口服給藥;1次/周,5mg(1*5mg);用藥時程:直至疾病進展、不可耐受的不良事件、撤回知情、失訪/死亡、研究者判定需要退出、依從性差或至研究提前終止/研究中心關閉。
3 依西美坦片,英文名:Aromasin,商品名:阿諾新 片劑;口服給藥;1次/天,25mg(1*25mg);用藥時程:直至疾病進展、不可耐受的不良事件、撤回知情、失訪/死亡、研究者判定需要退出、依從性差或至研究提前終止/研究中心關閉。
對照藥
序號 名稱 用法
1 恩替諾特模擬片 片劑;口服給藥;1次/周,3mg(3*1mg模擬片);用藥時程:直至疾病進展、不可耐受的不良事件、撤回知情、失訪/死亡、研究者判定需要退出、依從性差或至研究提前終止/研究中心關閉
2 恩替諾特模擬片 片劑;口服給藥;1次/周,5mg(1*5mg模擬片);用藥時程:直至疾病進展、不可耐受的不良事件、撤回知情、失訪/死亡、研究者判定需要退出、依從性差或至研究提前終止/研究中心關閉。
3 依西美坦片,英文名:Aromasin,商品名:阿諾新 片劑;口服給藥;1次/天,25mg(1*25mg);用藥時程:直至疾病進展、不可耐受的不良事件、撤回知情、失訪/死亡、研究者判定需要退出、依從性差或至研究提前終止/研究中心關閉。
 5、終點指標
主要終點指標及評價時間
序號 指標 評價時間 終點指標選擇
1 開放期:藥代動力學(PK)特征 導入期首次給藥至第1周期第7天。 有效性指標+安全性指標
2 隨機雙盲期:無進展生存期(PFS) 隨機之日后每8周(±3天)進行,直至PD或發生PD前因其他原因出現死亡。 有效性指標
3 隨機雙盲期:總生存期(OS) 隨機之日起到任何原因出現死亡。 有效性指標
次要終點指標及評價時間
序號 指標 評價時間 終點指標選擇
1 安全性與耐受性(開放期+隨機雙盲期) 開始給藥至最后一次給藥后30天。 安全性指標
2 初步療效PFS(開放期) 第1周期首次給藥后每8周(±3天)進行,直至PD或發生PD前因其他原因出現死亡。 有效性指標
3 客觀緩解率(開放期+隨機雙盲期) 第1周期(開放期)首次給藥/隨機(隨機雙盲期)后每8周(±3天)進行,直至PD或發生PD前因其他原因出現死亡。 有效性指標
4 治療惡化時間(開放期+隨機雙盲期) 第1周期(開放期)首次給藥/隨機(隨機雙盲期)后每8周(±3天)進行,直至PD或發生PD前因其他原因出現死亡。 有效性指標
5 臨床獲益率(開放期+隨機雙盲期) 第1周期(開放期)首次給藥/隨機(隨機雙盲期)后每8周(±3天)進行,直至PD或發生PD前因其他原因出現死亡。 有效性指標
6 群體藥代動力學(隨機雙盲期) 給藥開始至第2周期第3天 有效性指標+安全性指標
7 初步療效OS(開放期) 給藥開始至任何原因出現死亡 有效性指標
 6、數據安全監察委員會(DMC):    無
 7、為受試者購買試驗傷害保險:   有

研究者信息

各參加機構信息
序號 機構名稱 國家 ?。ㄖ藎?/td> 城市
1 中國醫學科學院腫瘤醫院 中國 北京 北京
2 安徽醫科大學第一附屬醫院 中國 安徽 合肥
3 安徽省立醫院 中國 安徽 合肥
4 安徽省腫瘤醫院 中國 安徽 合肥
5 北京腫瘤醫院 中國 北京 北京
6 重慶市腫瘤醫院 中國 重慶 重慶
7 大連醫科大學附屬第一醫院 中國 遼寧 大連
8 復旦大學附屬腫瘤醫院 中國 上海 上海
9 復旦大學附屬中山醫院 中國 上海 上海
10 廣州醫科大學附屬腫瘤醫院 中國 廣東 廣州
11 河北醫科大學第四醫院 中國 河北 石家莊
12 哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院 中國 黑龍江 哈爾濱
13 華中科技大學同濟學院附屬協和醫院 中國 湖北 武漢
14 湖北省腫瘤醫院 中國 湖北 武漢
15 湖南省腫瘤醫院 中國 湖南 長沙
16 河南科技大學第一附屬醫院 中國 河南 洛陽
17 海南醫學院第一附屬醫院 中國 海南 ???/td>
18 江蘇省人民醫院 中國 江蘇 南京
19 江蘇省腫瘤醫院 中國 江蘇 南京
20 吉林大學第一醫院 中國 吉林 長春
21 遼寧省腫瘤醫院 中國 遼寧 沈陽
22 臨沂市腫瘤醫院 中國 山東 臨沂
23 四川大學華西醫院 中國 四川 成都
24 天津市腫瘤醫院 中國 天津 天津
25 濰坊市人民醫院 中國 山東 濰坊
26 徐州市中心醫院 中國 江蘇 徐州
27 云南省腫瘤醫院 中國 云南 昆明
28 中山大學附屬第一醫院 中國 廣東 廣州
29 中國人民解放軍總醫院 中國 北京 北京
30 浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院 中國 浙江 杭州
31 浙江省腫瘤醫院 中國 浙江 杭州 

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  • *以上臨床試驗信息摘自國家藥品監督管理局藥品審評中心臨床試驗登記與信息公示平臺
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