阿比特龍詳細信息

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信息說明
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所有名稱:阿比特龍|澤珂abiraterone acetate (Zytiga?)

阿比特龍|澤珂abiraterone (Zytiga?)用潑尼松聯用適用于曾接受既往含多烯紫杉醇化療轉移去勢難治性前列腺癌(CRPC)患者的治療。

  • 品牌:XBIRA
  • 結構:片劑
  • 單位:250mg*120片
  • 價格:詳詢客服
  • 注:本網站任何關于藥品使用的建議僅供參考,不能替代醫囑

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    簡要說明書

    阿比特龍|澤珂abiraterone acetate (Zytiga®)說明書
    藥物: 阿比特龍|澤珂abiraterone acetate (Zytiga®)
    印度官方價格參考:

    印度阿比特龍

    28500盧比(約3098元人民幣)

    中國上市情況: 阿比特龍未上市
    靶點: 阿比特龍部隊CYP2D6
    治療: 阿比特龍與潑尼松聯用適用于曾接受既往含多烯紫杉醇化療轉移去勢難治性前列腺癌(CRPC)患者的治療
    參考用法用量: 阿比特龍 1,000mg口服給予每天1次與潑尼松聯用5mg口服給予每天2次。必須空腹服用阿比特龍。在服用阿比特龍 劑量前至少2小時和服用阿比特龍劑量后至少1小時不應消耗食物。
    (1)對基線中度肝受損(Child-Pugh類別B)患者,減低阿比特龍開始劑量至250mg每天1次。
    (2)對治療期間發生肝毒性患者,不用阿比特龍直至恢復??稍詡醯圖亮吭俅沃瘟?。如患者發生嚴重肝毒性應終止阿比特龍。
    禁忌癥妊娠或可能成為妊娠婦女禁忌用阿比特龍。
    不良反應: 阿比特龍最常見不良反應(≥ 5%)是關節腫脹或不適,低鉀血癥,水腫,肌肉不適,熱潮紅,腹瀉,泌尿道感染,咳嗽,高血壓,心律失常,尿頻,夜尿,消化不良,和上呼吸道感染。

    阿比特龍簡介

    本頁面提供阿比特龍簡介,如果您在閱讀瀏覽過程中遇到問題或發現錯誤信息,您可以向我們提出反饋以及建議,我們會第一時間進行資料修正。

    一、阿比特龍是什么藥?


    阿比特龍的主要成份是醋酸阿比特龍,醋酸阿比特龍在體內轉化成阿比特龍,阿比特龍是一種雄激素生物合成抑制劑,可抑制17α-羥化酶 / C17,20-裂解酶(CYP17),后者在睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中表達并且是雄激素生物合成所必需的。



    二、哪些患者適合服用阿比特龍?


    阿比特龍主要用于與潑尼松聯合使用,用于既往接受含多烯紫杉醇化療后的


    1. 轉移去勢抵抗性前列腺癌患者(CRPC)


    2. 有高度轉移風險的去勢敏感性前列腺癌患者(CSPC)。



    三、阿比特龍怎么吃?


    推薦劑量


    1.轉移去勢抵抗性前列腺癌患者(CRPC)

    阿比特龍的推薦劑量為1000 mg(兩片500 mg片劑或四片250 mg片劑),口服,每日一次。聯合使用潑尼松5 mg,口服,每日兩次。


    2.有高度轉移風險的去勢敏感性前列腺癌患者(CSPC)

    阿比特龍的推薦劑量為1000 mg(兩片500 mg片劑或四片250 mg片劑),口服,每日一次。聯合使用潑尼松5 mg,口服,每日一次。


    服用方法:接受阿比特龍的患者還應該同時接受促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物或應該進行雙側睪丸切除術。必須空腹服用阿比特龍。在阿比特龍服用前2小時和服用后1小時不應吃東西。這些藥片應全部用清水咽下。不要擠壓或咀嚼藥片。


    劑量調整


    1.根據肝損傷程度調整劑量


    中度肝損傷患者(Child- Pugh 分級B類),將推薦劑量減為250mg,每日一次。對于中度肝損傷患者,在治療開始前的第一個月,每周進行肝功能監測,接下來的兩個月,每兩周進行肝功能監測。在中度肝損傷患者中,如果ALT和/或AST的升高超過5倍正常上限(正常上限)或總膽紅素超過3倍正常上限,停止使用阿比特龍,并且不再使用阿比特龍治療患者。

    嚴重肝損傷患者(Child-Pugh 分級C類).,不可使用阿比特龍。


    2.根據肝毒性大小調整劑量


    對于用阿比特龍治療期間發生肝毒性的患者(ALT和/或AST大于5倍正常上限或總膽紅素大于3倍正常上限),暫停使用阿比特龍治療。 待肝功能正?;駻ST和ALT≦2.5倍正常上限并且總膽紅素≦1.5倍正常上限后,治療可以以每日750mg的減少劑量重新開始。 對于恢復治療的患者,應至少每兩周監測一次肝功能,連續三個月,此后每月一次。

    如果減量至750mg后再次產生肝毒性,待肝功能正?;駻ST和ALT≦2.5倍正常上限并且總膽紅素≦1.5倍正常上限之后,可用500mg,每天一次的減少劑量重新開始治療 。

    如果減量至500mg后再次產生肝毒性,則停止用阿比特龍治療。

    在沒有膽道梗阻或其他導致并發癥的原因的情況下,對于同時發生AST和ALT≧3倍正常上限并且總膽紅素≧2倍正常上限的患者,永久停止使用阿比特龍。


    3.強CYP3A4誘導劑的劑量調整指南


    在阿比特龍治療期間避免聯合使用強CYP3A4誘導劑(例如,苯妥英鈉,卡馬西平,利福平,利福布丁,利福噴丁,苯巴比妥等)。

    如果必須聯合使用強效CYP3A4誘導劑,則在聯合使用期間將阿比特龍的給藥頻率增加到一天兩次(例如,從1,000mg每天一次到1,000mg每天兩次)。 如果之后強CYP3A4誘導物停止使用,則將劑量減少到之前的劑量和頻率。


    Zytiga(abiraterone、阿比特龍)常見副作用級處理方法

    作為分子靶向藥物的Zytiga,只針對腫瘤細胞的特定靶點發揮作用,副作用較殺死腫瘤細胞同時損害正常細胞的化療藥物非常小,就算出現明顯副作用,只要做好應對措施并不可怕

    • 1、高血壓, 低鉀血癥和由于鹽皮質激素過量導致液體潴留

      由于Zytiga對CYP17抑制作用的結果可能引起高血壓,低鉀血癥,由于鹽皮質激素水平增加造成液體潴留。皮質激素的共同給藥遏制促腎上腺皮質激素(ACTH)驅動,導致這些不良反應發生率和嚴重程度減低。
      處理方法:當正在治療患者的醫學情況可能被血壓增加,低鉀血癥或液體潴留損害時必須謹慎使用,如有心衰,近期心肌梗死或室性心律失?;頰?。用藥時監視患者高血壓,低鉀血癥,和液體潴留至少每月1次。用Zytiga治療前和期間控制高血壓和糾正低鉀血癥。

    • 2、.腎上腺皮質功能不全

      在臨床試驗中接受Zytiga與潑尼松聯用患者中曾報道腎上腺皮質功能不全,中斷后有當前感染或應激。
      處理方法:謹慎使用和監視腎上腺皮質功能不全的癥狀和征象。用Zytiga治療患者所見伴隨鹽皮質激素過量不良反應,可能掩蓋腎上腺皮質功能不全的癥狀和征象。

    • 3、肝毒性

      臨床試驗曾發生明顯肝酶增加
      處理方法:開始用Zytiga治療前,治療前頭三個月每2周和其后每個月測定血清轉氨酶(ALT和AST)和膽紅素水平。在有基線嚴重肝受損患者中接受減低劑量Zytiga50 mg,開始治療前,第一個月每周,治療后2個月每2周和其后每個月測定ALT,AST,和膽紅素。如果臨床癥狀和體征提示發生肝毒性及時測定血清總膽紅素。AST,ALT,或膽紅素從患者的基線升高,應及時更頻繁監視AST,和ALT。如果任何時間AST或ALT上升高于ULN五倍,或膽紅素是上升高于ULN三倍,中斷Zytiga治療和密切監查肝功能。

    • 4、食物影響

      Zytiga必須空胃服用。在服用Zytiga劑量前至少2小時和服用Zytiga劑量后至少1小時不應消耗食物。當單劑量醋酸阿比特龍與餐給予與空腹狀態比較阿比特龍Cmax和AUC0-∞(暴露)分別增加較高至17-和10-倍。尚未評價當多次給予醋酸阿比特龍與食物服用時增加暴露的安全性。

    • 5、其他不良反應

      關節腫脹或不適, 低鉀血癥, 水腫, 肌肉不適, 熱潮紅, 腹瀉, 泌尿道感染, 咳嗽, 高血壓, 心律失常, 尿頻, 夜尿, 消化不良,和上呼吸道感染。


    阿比特龍耐藥

    提供藥品及相關疾病耐藥資料,專業醫學顧問編寫,您可以獲取相關文檔,隨時查閱。

    阿比特龍耐藥后的處理方式



    阿比特龍是一種雄激素生物合成抑制劑,先前接受過多西他賽化療方案的患者可以延長約14個月生存期,先前未接受過多西他賽化療方案的患者可以延長約34個月生存期。在用藥期間,患者需要定期復查,評估藥物療效。若發現阿比特龍耐藥,可以采取以下治療措施。


    一、其他可用的一線治療

    1.無內臟轉移

    ①多西他賽+強的松聯用
    恩雜魯胺
    ③有骨轉移癥狀者用鐳-233放射治療
    ④如果無癥狀或者癥狀輕微,無肝臟轉移預期壽命大于6個月且ECOG體能狀態為0-1推薦使用Sipuleucel-T疫苗治療

    2. 內臟轉移

    ①多西他賽+強的松聯用
    ②恩雜魯胺


    二、其他可用的二線激素治療治
    1. 抗雄激素
    2. 抗雄激素撤退
    3. 酮康唑(±氫化可的松)
    4. 皮質類固醇
    5. DES或其他類激素


    三、參加臨床試驗
    患者沒有更好的方法進行治療時,美國NCCN臨床實踐指南推薦患者可以尋找合適的臨床研究,參加臨床試驗。同時國內也有相關臨床研究的招募。目前臨床研究對腫瘤的治療具有很大突破,腫瘤晚期患者參加臨床研究試驗,以獲得最新的治療方法。


    四、最佳支持治療
    在目前的治療方案中患者可以繼續原有方案治療(若患者身體可以耐受),同時對各種并發癥狀以及副作用進行“最佳支持治療”,若患者不能耐受抗腫瘤治療,也可以給予對癥支持治療,以緩解患者癥狀,提高生活質量。

    阿比特龍詳細說明書

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    詳細說明書

    醋酸阿比特龍

    請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用


    【藥品名稱】

    英文名:Zytiga (Abiraterone Acetate Tablet)

    商品名:澤珂

    通用名:醋酸阿比特龍片


    【成份】

    主要成份:醋酸阿比特龍


    【適應癥】

    本品與潑尼松合用,治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)。


    【規格】

    250mg


    【用法用量】

    推薦劑量

    本品推薦劑量為 1000 mg(4x250 mg 片)口服每日一次,與潑尼松 5 mg 口服每日 2 次聯用。本品須空腹服用,與食物同時服用會增加本品的全身暴露量。在服用本品前至少 2 小時,和服用本品之后至少 1 小時內不得進食(見藥代動力學)。本品應當伴水整片吞服。請勿爵碎或咀嚼服用。

    用藥期間毒性監測

    在開始使用本品治療之前,應當檢測血清轉氨酶;并在接受治療的前 3 個月每兩周檢測一次,此后每個月檢測一次。對血壓、血清鉀和體液潴留應當每月監測一次。但對于存在充血性心力衰竭重大風險的患者,應在接受治療的前 3 個月每兩周監測一次,此后每月監測一次。

    對于接受本品治療前或治療期間出現低神血癥的患者,應注意維持患者的血鉀水平不低于 4.0 mM。

    如果患者發生 3 級及 3 級以上毒性亊件,包括髙血壓、低鉀血癥、水腫或其他非鹽皮質激素毒性事件,則應停止治療,并進行適當的醫學處理。直到毒性癥狀緩解至 1 級或基線水平,方可重新開始使用本品治療。

    如果患者出現漏服本品、潑尼松或潑尼松龍,應以常規劑量于次日重新開始治療。

    肝功能損害和肝毒性情況下的劑量調整原則

    肝功能損害

    基線輕度肝功能損軎的患者不需要調整劑量。

    對于基線中度肝功能損害(Child-Pugh B 級)的患者,本品的推薦劑量應降低至 250 mg,每天一次。一項在基線中度肝功能損害(Child-Pugh B 級)患者中開展藥代動力學研究顯示,在單次口服給藥 1000 mg 本品后,阿比特龍全身暴露量增加約 4 倍(見藥代動力學)。

    預計在中度肝功能損害患者中,250 mg 每曰 1 次給藥與接受 1000 mg 每曰 1 次的肝功能正?;頰咧泄鄄斕降囊┦鼻呦旅婊?AUC)相似。但尚無在中度肝功能損害患者中 250 mg 每日 1 次給藥的臨床數據,故建議謹慎評估獲益風險后方可使用。對于中度肝功能損害患者,開始治療前、第 1 個月每周、隨后 2 個月每 2 周、以及之后的每個月應對丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酶轉氨酶(AST)和膽紅素水平進行監測。如果基線中度肝功能損害患者的 ALT 和/或 AST 升高 > 5x 正常值上限(ULN),或總膽紅素升髙 > 3xULN,須停藥且勿再使用本品(見藥代動力學)。

    嚴重肝功能損害(Child-Pugh C 級)患者不得使用本品。另一項試驗在 8 例基線嚴重肝功能損害(Child-Pugh C 級)受試者和 8 例肝功能正常的健康對照受試者中分析了阿比特龍的藥物代謝動力學。與肝功能正常的受試者相比,基線嚴重肝功能損害受試者的阿比特龍全身暴露量(AUC)增加 7 倍,游離藥物部分的暴露量增加 2 倍。

    肝毒性

    對本品治療期間發生肝毒性的患者(ALT 和/或 AST>5xULN 或總膽紅素 > 3xULN),應暫時中斷本品治療并調整劑量(見注意事項)。在肝功能水平恢復到基線水平或 AST 和 ALT ≤ 2.5xULN 且總膽紅素 ≤ 1.5xULN 后,可降低劑量至 750 mg 每曰 1 次再次治療。對恢復治療患者,至少每 2 周監測 1 次血清轉氨酶和膽紅素水平,3 個月后每月監測 1 次。

    如果 750 mg 每曰 1 次給藥時再次發生肝毒性,可在肝功能檢查值恢復到基線水平或 AST 和 ALT ≤ 2.5XULN 并且總膽紅素 ≤ 1.5XULN 后,降低劑量至 500 mg 每曰 1 次再次治療。

    如果 500 mg 每日 1 次給藥時再次發生肝毒性,須停藥。尚不清楚在 AST 或 ALT ≥ 20xULN 和/或膽紅素 ≥ 10xULNI 患者中再次使用本品治療的安全性。

    腎功能損害情況下的劑量調整

    對腎功能損害患者,無需進行劑量調整(見藥代動力學)。但在重度腎功能損害的前列腺癌患者中尚無臨床經驗。此類患者建議謹慎使用。

    合并使用強 CYP3A4 誘導劑時的劑量調整

    本品治療期間避免合并使用強 CYP3A4 誘導劑(如苯妥英納、卡馬西平、利福平、利福布汀、利福噴丁、苯巴比妥)。雖然尚無關于接受強 CYP3A4 誘導劑治療期間本品劑量調整的臨床數據,但鑒于潛在的相互作用,如果必須合并使用強 CYP3A4 誘導劑,需在合并用藥期間增加本品的給藥頻率至每曰 2 次(例如,從 1000 mg 每日 1 次增至 1000 mg 每日 2 次)。在停止合并使用強 CYP3A4 誘導劑后,應將本品調整至原給藥劑量和頻率(見藥物相互作用和藥代動力學)。

     

    【不良反應】

    安全性特征概要

    由于作用機制導致的藥效動力學效應,本品可能會引起高血壓、低鉀血癥和體液潴留。臨床最常見的不良反應是外周水腫、低鉀血癥、髙血壓和尿路感染。其他重要的不良反應包括心臟疾病、肝臟毒性、骨折和過敏性肺泡炎。通常,鹽皮質激素不良反應經處理后可以得到有效的控制。聯合應用皮質類固醇能夠降低這些藥物不良反應的發生率和嚴重程度。

    臨床試驗

    由于臨床試驗的條件各異,不同藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發生率沒有直接可比性,也無法反映臨床實踐中觀察到的不良反應發生率。

    在兩項隨機、安慰劑對照、多中心臨床試驗(研究 1 和研究 2)中,招募了正在使用促性腺激素釋放激素(GnRH)治療或既往接受過睪丸切除術的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者,既往接受過化療或未接受過化療,治療組患者每天服用本品 1000 mg,每日 1 次,合并潑尼松 5 mg,每日 2 次。對照組服用安慰劑,合并潑尼松 5 mg,每曰 2 次。

    這兩項隨機臨床試驗報告的最常見( ≥ 10%)的且在阿比特龍治療組更常見( ≥ 2%)的藥物不良反應為疲乏、關節腫脹或不適、水腫、潮熱、腹瀉、嘔吐、咳嗽、高血壓、呼吸困難、尿路感染和挫傷。

    這兩項隨機臨床試驗報告的最常見(>20%)的且在阿比特龍治療更常見( ≥ 2%)的實驗室檢查異常是貧血、堿性磷酸酶升高、高甘油三酯血癥、淋巴細胞減少癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、AST 升高、低磷血癥、ALT 升高和低鉀血癥。

    研究 1:既往接受過多西他賽化疔的轉移性去勢抵抗性前列腺癌

    研究 1 招募了 1195 例既往接受過多西他賽化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者。研究規定,沒有肝轉移的情況下,若 AST 和/或 ALT ≥ 2.5xULN,則該患者不能入組。有肝轉移的患者,若 AST 和/或 ALT>5xULN 也不符合入組條件。

    表 1 顯示研究 1 中本品治療組不良反應發生率較安慰劑組增加 ≥ 2% 的不良反應或需特別關注的不良事件。本品的中位治療時間是 8 個月。

    圖片描述

    表 2 顯示了研究 1 中關注的實驗室檢查異常。本品治療組中 3-4 級低磷血癥(7%)和低鉀血癥(5%)的發生率均 ≥ 5%。

    圖片描述

    研究 2:未經化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌

    研究 2 招募了 1088 例既往未經化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者。研究排除了伴有肝轉移的患者,AST 和或/ALT ≥ 2.5xULN 的患者也不符合入組條件。

    表 3 顯示研究 2 中本品治療組的不良反應發生率較安慰劑組增加 ≥ 2% 的不良反應。本品的中位治療時間是 13.8 個月。

    圖片描述

    表 4 顯示了研究 2 中發生率 15% 以上,且本品治療組發生率比安慰劑組更高(>5% )的實驗室檢查異常。本品治療組 3-4 級的淋巴細胞減少癥(9% )、高血糖癥(7%)和 ALT 升高(6%)的發生率均 > 5%。

    圖片描述

    重要不良反應描述:

    心血管不良反應:

    研究 1 和研究 2 中均排除了無法控制的高血壓和有臨床顯著的心臟疾病患者,后者包括既往 6 個月內發生的心肌梗死或動脈血栓、重度或不穩定型心絞痛、NYHA 定義的Ⅲ或Ⅳ級心力衰竭(研究 301)或Ⅱ-Ⅳ級心力衰竭(研究 302)或心臟射血分數<50%。所有入組患者(包括活性藥物治療和安慰劑治療患者)同時接受雄激素剝奪治療,主要應用 LHRH 類似物,其與糖尿病、心肌梗死、腦血管意外和心源性猝死有關。

    在研究 1 和 2 的匯總數據中,本品治療組心力衰竭的發生率比安慰劑組高(2.1%:0.7%)。本品治療組中 1.6% 的患者出現 3-4 級心力衰竭,導致 5 例患者停止治療,2 例患者死亡。安慰劑組中 0.2% 的患者出現 3-4 級心力衰竭。安慰劑組出現 1 例因心力衰竭而死亡,沒有出現治療終止事件。

    研究 1 和 2 報告的失常絕大多數屬于 1-2 級。本品治療組有 1 例與心律失常有關的死亡和 1 例猝死事件,安慰劑組未出現相關死亡事件。本品治療組有 7 例因心跳呼吸驟停導致的死亡事件(0.5%)安慰劑組有 3 例(0.3%)。安慰劑組有 3 例患者因出現心肌缺血或心肌梗死導致死亡,本品治療組有 2 例。

    表 5 顯示了研究 1 和研究 2 中發生的心血管相關的不良事件匯總數據,包括揭盲后(允許安慰劑組患者轉至阿比特龍組)4 個月的數據。

    圖片描述

    這里合并統計了 5 級不良事件。

    以下內容在說明書的【注意事項】中詳細討論:

    鹽皮質激素過量引起的高血壓、低鉀血癥和體液潴留

    腎上腺皮質功能不全

    肝毒性

    食物可增加本品暴露量

    上市后經驗

    在本品批準上市后的使用期間,已發現下列其他的不良反應。由于這些反應由患者自發報告,且患者人數不確定,因此難以確切估計不良反應的發生頻率,也難以確定其與藥物暴露之間的因果關系。

    呼吸系統、胸及縱隔疾?。汗糶苑聞菅?。

    報告可疑的不良反應

    藥品獲得上市許可后,報告可疑的不良反應非常重要。這樣可以持續監測藥品的獲益/風險平衡。要求醫療專業人士通過國家不良反應報告系統報告任何可疑的不良反應。


    【禁忌】

    對本品活性成分或輔料存在超敏反應者禁用。

    妊娠或有妊娠可能的婦女禁用。

    嚴重肝功能損害患者(Child-Pugh C 級)禁用。

     

    【注意事項】

    由鹽皮質激素過量導致的高血壓、低鉀血癥和體液潴留

    由于本品對 CYP17 的抑制作用會導致鹽皮質激素水平升高,因此可能會引起高血壓、低鉀血癥和體液潴留。在 2 項隨機臨床試驗中,本品治療組 2% 的患者出現 3-4 級高血壓,4% 的患者出現 3-4 級低鉀血癥,1% 的患者出現 3-4 級水腫(見不良反應)。

    與皮質類固酵合用可抑制促腎上腺皮質激素(ACTH),從而降低這些不良反應的發生率及嚴重程度。對于患有基礎疾病并可能因血壓升高、低鉀血癥和體液潴留而加重的患者,如心力衰竭、近期發生心肌梗塞或室性心律失常,須慎用本品。有心血管疾病病史的患者應慎用本品。尚未確定本品在左室射血分數(LVEF)<50% 或 NYHA 心功能Ⅲ級或Ⅳ級心衰患者中(研究 1)或 NYHA/心功能Ⅱ級至Ⅳ級心衰患者中(研究 2)的安全性,因為這些患者被排除在這 2 項隨機臨床試驗外(見臨床試驗)。在本品治療前和治療期間應控制高血壓并糾正低鉀血癥。治療期間,前 3 個月應監測血壓、血鉀、體液潴留(體重增加、外周水腫)及其他充血性心力衰竭的體征和癥狀,每兩周監測一次,此后每月監測一次,并對異常予以糾正。按照臨床指征評估心臟功能,應采取適當處理措施,如果出現臨床顯著的心臟功能惡化,應考慮停止本品治療。

    腎上腺皮質功能不全

    在 2 項隨機臨床試驗中,腎上腺皮質功能不全的發生率在本品治療組和安慰劑組分別為 0.5% 和 0.2%。已報告接受本品聯合潑尼松治療的患者在停用每曰的類固酵和/或伴發感染或應激狀態時,出現腎上腺皮質功能不全。應監測腎上腺皮質功能不全的癥狀和體征并慎用本品,尤其是對于停用潑尼松、降低潑尼松劑量或出現異常應激狀態的患者。本品治療導致的鹽皮質激素過量相關的不良反應可能會掩蓋腎上腺皮質功能不全的癥狀和體征。根據臨床需要進行適當的檢查,以確診腎上腺皮質功能不全。出現應激情況之前、期間和之后可能要增加皮質類固醇劑量。

    肝毒性

    在 2 項隨機臨床試驗中,3/4 級 ALT 或 AST 升高(至少 5xULN)在本品治療的患者中發生率為 4%,通常發生在治療開始后前 3 個月。相比基線肝功能正常的患者,基線 ALT 或 AST 升高的患者更有可能出現肝功能指標升高。本品治療組中約 1% 的患者因肝酶升高而停止治療。未報告與本品明確相關的肝毒性導致的死亡案 例。

    于開始本品治療前、治療開始后前 3 個月內每 2 周 1 次、以及其后每月 1 次監測血清轉氨酶(ALT 和 AST)和膽紅素水平。對于基線中度肝功能損害而接受 250 mg 的低劑量治療的患者,于開始治療前、治療第 1 個月內每周 1 次、隨后 2 個月內每 2 周 1 次、以及之后的每月 1 次監測 ALT、AST 和膽紅素水平。如果出現提示肝毒性的臨床癥狀或體征,須及時監測血清總膽紅素、AST 和 ALT 水平。如 AST、ALT 或膽紅素較基線值升高,須增加監測頻率。一旦 AST 或 ALT 升高至 5xULN 以上,或膽紅素升高至 3xULN 以上,須暫時中斷本品并密切監測肝功能。

    僅在肝功能檢查值恢復至患者基線水平或 AST 和 ALT ≤ 2.5xULN 且總膽紅素 ≤ 1.5xULN 后,才能以低劑量水平再次使用本品治療(見用法用量)。

    尚不清楚在 AST 或 ALT ≥ 20xULN 和/或膽紅素 ≥ 10xULN 患者中再次使用本品治療的安全性。

    食物可增加本品暴露量

    本品須空腹服用。至少在服藥前 2 小時及服藥后 1 小時內禁食。與空腹服藥相比,于進餐時服用單劑量本品,阿比特龍的 Cmax和 AUC0—∞(暴露量)分別增加至 17 倍和 10 倍。對于多次與食物同時服用本品時導致的暴露量增加的安全性尚未進行評估{見不良反應和藥代動力學)。

    骨密度

    晚期轉移性前列腺癌(去勢抵抗性前列腺癌)患者可能出現骨密度降低。本品與糖皮質激素聯合使用可增強這種效應。

    既往使用酮康唑

    既往使用酮康唑治療的前列腺癌患者,其緩解可能較低。

    高血糖癥

    使用糖皮質激素會增加高血糖癥風險,因此應經常測量糖尿病患者的血糖。

    骨骼肌反應

    接受本品治療的患者已報告數例肌病事件。部分患者出現橫紋肌溶解伴隨腎衰竭。大部分病例在治療期第一個月內出現,停用本品后可恢復。對合并使用已知與肌病/橫紋肌溶解有關的藥物治療的患者,應慎用本品。

    聯合化療治疔

    本品與細胞毒性化療聯合使用的安全性和療效尚未確定

    輔料不耐受性

    本品含乳糖。有半乳糖不耐受癥、Lapp(拉普)乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收障礙癥等罕見遺傳問題的患者不應服用本品。本品還含有鈉,每 4 片劑量的鈉含量超過 1mmol(或 27.2 mg)。限鈉攝入的患者應予以考慮。

    其它潛在風險

    轉移性去勢抵抗性前列腺癌男性患者(包括正在接受本品治療的患者)可能有貧血和性功能障礙的風險。

    請置于兒童不易拿到處。


    【孕婦及哺乳期婦女用藥】

    妊娠

    基于本品的作用機制和在動物試驗中的發現,妊娠婦女服用本品可能會導致胎兒損害。本品不適用于女性,并且沒有足夠的針對妊娠婦女的對照研究,但需要明確的是母體服用 CYP17 抑制劑可能會影晌胎兒的發育。本品引起有孕大鼠的發育毒性的暴露量要低于患者接受的推薦劑量。本品禁用于妊娠或服藥期間可能妊娠的女性。如妊娠期間服用此藥或用此藥期間妊娠,應告知患者對胎兒的潛在危害和妊娠中止的潛在風險。須告知有生育能力的女性避免在本品治療期間妊娠。

    基于本品的作用機制,本品可能會對發育中的胎兒造成損害。因此,妊娠或可能妊娠的女性應避免在沒有?;ご朧┫?如手套)接觸本品。

    在 1 項大鼠的胚胎-胎仔發育毒性研究中,在器官形成階段(妊娠日之后的 6~17 天)本品在口服 10、30 或 100 mg/kg/天的劑量下會引起發育毒性。這些毒性包括在 10 mg/kg/天劑量以上出現大鼠胚胎-胎仔死亡(著床后的丟失和吸收增加,胎仔成活率降低),胎仔發育延遲(對骨骼的影響)和泌尿生殖器的影響(雙側輸尿管擴張),在 30 mg/kg/天劑量以上會減少胎仔肛門-生殖器的距離,在 100 mg/kg/天劑量會降低胎仔的體重。在 10 mg/kg/天劑量及更高劑量會引起母體毒性。劑量檢測顯示大鼠的全身暴露量(AUC)分別大約是患者暴露量的 0.03、0.1 和 0.3 倍。

    哺乳期婦女

    本品不適用于女性。尚不清楚醋酸阿比特龍是否分泌到人乳汁中。由于許多藥物都可分泌到人乳汁中,且基于本品對哺乳期嬰兒潛在的嚴重不良反應,須權衡本品對母親的重要性,決定停止哺乳或是停藥。

    


    【兒童用藥】

    尚未確定本品用于兒童的有效性和安全性。


    【老年用藥】

    在本品Ⅲ期臨床試驗接受本品治療的患者中,73% 的患者為 65 歲或 65 歲以上,而 30% 的患者為 75 歲或 75 歲以上。老年患者和較年輕患者在安全性和有效性上沒有觀察到總體差異。尚沒有其他的臨床報告證實老年患者和較年輕患者對本品的應答有差異,但是不能排除老年患者敏感性更高。


    【藥物相互作用】

    CYP3A4 酶抑制劑或誘導劑

    根據體外數據,本品是 CYP3A4 的底物。

    在 1 項藥物相互作用研究中,本品與強 CYP3A4 誘導劑利福平合用后,阿比特龍的暴露量降低了 55%。在本品治療期間應避免使用強 CYP3A4 誘導劑。如果必須合用強 CYP3A4 誘導劑,則需要增加本品的給藥頻率(見用法用量和藥代動力學)。

    在 1 項藥物相互作用研究中,本品聯合強 CYP3A4 抑制劑酮康唑,對阿比特龍的藥代動力學特性沒有產生有臨床意義的影響(見藥代動力學)。

    阿比特龍對藥物代謝酶的影響

    本品是 CYP2D6 的抑制劑。在 1 項 CYP2D6 藥物相互作用試驗中,右美沙芬(CYP2D6 底物)與本品 1000 mg 每曰 1 次及潑尼松 5 mg 每曰 2 次合并用藥時,右美沙芬的 CmaxAUC 分別增加 2.8 倍和 2.9 倍。應避免本品與治療窗窄的 CYP2D6 底物(如硫利達嗪)合用。如無其他療法,須慎用并考慮降低合并使用的 CYP2D6 底物劑量(見藥代動力學)。

    在體外研究中本品抑制 CYP2C8。

    根據一項在健康受試者中開展的 CYP2C8 藥物間相互作用的試驗,吡格列酮與 1000 mg 本品單劑量聯合給藥后,吡格列酮的 AUC 增加 46%,吡格列酮的活性代謝物 M-Ⅲ和 M-Ⅳ的 AUC 分別降低 10%。盡管這些結果表明,本品與主要靠 CYP2C8 消除的藥物聯合使用時,暴露量預計不會出現具有臨床意義的增加,但兩者合用時,應監測治療指數窄的 CYP2C8 底物的毒性表現。

    體外研究表明,本品的主要代謝物硫酸阿比特龍和氮氧化硫酸阿比特龍能夠抑制肝臟攝取轉運蛋白 OATP1B1,因此可能增加經 OATP1B1 消除的藥物濃度。尚無臨床數據用以確定基于轉運蛋白的相互作用。

     

    【藥物過量】

    本品過量使用的經驗有限。

    本品無特異性解毒藥。在發生服藥過量事件時,應當停用本品,并采取綜合支持性措施,包括對心律失常、心力衰竭的監測以及肝功能的評價。

     

    【臨床試驗】

    本品針對去勢治療失敗后的 mCRPC 的有效性和安全性已經在 2 項隨機、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床試驗中得到證實。這 2 項試驗排除了既往使用過酮康唑治療和有腎上腺或腦垂體病史的患者。

    研究 1

    既往接受過多西他賽化療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者

    在 1 項隨機、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床試驗中,在既往接受多西他賽化療的去勢抵抗性前列腺癌患者中評估本品的療效和安全性。按 2:1 比例隨機分配共 1195 例患者口服本品 1000 mg 每曰 1 次聯合潑尼松 5 mg 每曰 2 次(N = 797)或口服安慰劑每曰 1 次聯合潑尼松 5 mg 每日 2 次(N = 398)。被隨機分配到任一組的患者將持續治療至疾病進展(定義為 PSA 較基線/最低值增加 25% 并伴有方案定義的影像學進展和癥狀或臨床進展)、開始新的抗腫瘤治療、不可耐受的毒性或退出研究。本試驗排除了既往接受過酮康唑治療前列腺癌和有腎上腺或垂體疾病史的患者。

    各組間的患者人口統計學數據和基線疾病特征是均衡的?;頰咧形荒炅湮?69 歲{39~95 歲種族分布為:高加索人占 93.3%,黑人占 3.6%,亞裔 1.7%,其他占 1.6%。89% 入組患者的 ECOG 體力狀態評分 0-1,簡明疼痛量表評分 ≥ 4(在前 24 小時報告最痛)的患者占 45%。90% 患者出現骨轉移,30% 患者出現內臟轉移。70% 患者具有影像學疾病進展的證據,30% 患者僅有 PSA 進展。70% 患者既往接受一種細胞毒化療方案,30% 接受兩種方案治療。

    在發生 552 例死亡后按方案進行預定的中期分析,結果顯示本品組患者的總生存期較安慰劑組有統計學顯著改善(表 5 和圖 1)。在觀察到 775 例死亡后(占最終分析計劃死亡數的 97%),更新生存分析。得到結果與期中分析結果一致(表 6)。

     

    在開始治療后數月內的所有評價時間點,本品治療患者的生存率均高于安慰劑組(圖 1)。

     

    研究 2

    未經化療的轉移性去勢抵抗性前列腺痛患者

    本研究中入組的受試者既往未接受過化療,受試者無癥狀或有輕微癥狀,且尚無化療臨床指征。根據簡明疼痛調査表(BPI-SF),過去 24 小時內最嚴重疼痛強度的評分若為 0-1 分,則視為無癥狀,若為 2-3 分,則視為有輕微癥狀。研究中排除了中度或中度疼痛、使用阿片類藥物治療癌痛或有內臟轉移的受試者。

    共 1,088 例患者按 1:1 比例隨機分配接受口服本品 1000 mg 每日 1 次(n = 546)或口服安慰劑每日 1 次(n = 542),兩組均合并服用潑尼松 5 mg 每日 2 次。當患者出現影像學或臨床(細胞毒化療、放療或手術治療、阿片類藥物治療或 ECOG 狀態評分在 3 分以上)疾病進展、不可耐受的毒性或退出研究,患者將停止治療。

    接受本品聯合潑尼松或潑尼松龍治療的受試者中位年齡為 71 歲,接受安慰劑聯合潑尼松或潑尼松龍治療的受試者中位年齡為 70 歲。按人種分類,本品治療組的受試者中有白種人 520 例(95.4%)、黑人 15 例(2.8%)、亞洲人 4 例(0.7%)及其他 6 例(1.1%)。兩治療組中,76% 的受試者 ECOG 體能狀態評分為 0.24% 的受試者評分為 1。50% 的受試者僅患有骨轉移,31% 患有骨轉移和軟組織或淋巴結轉移,19% 僅患有軟組織或淋巴結轉移。聯合主要療效終點為總生存期和影像學無進展生存期(rPFS)。除此之外,還采用以下指標評估療效:至使用阿片類藥物緩解癌癥疼痛的時間、至細胞毒性化療開始的時間、至 ECOG 體能狀態評分惡化時間(與基線相比 ≥ 1 分)、至 PSA 進展時間(根據前列腺癌工作組 2[PCWG2]標準判定)。

    影像學無進展生存期的評估采用連續的影像學檢查,如骨病灶的評估采用 PCWG2 定義,軟組織病灶的評估采用已改良的實體瘤療效評價標準(RECIST1.1)。rPFS 的分析采用經中心實驗室審查的影像學進展評估。

    根據計劃的 rPFS 分析,共有 401 例受試者出現有影像學證據的進展或發生死亡事件,本品治療組 150 例(28%),安慰劑治療組 251 例(46%)。兩治療組間的 rPFS 存在顯著差異(見表 7 和圖 2)。

     

    在對總生存期(OS)進行第二次期中分析前繼續收集受試者數據。作為后續敏感性分析的研究者評估的 rPFS 的影像學結果見表 8 和圖 3。

    607 例受試者發生影像學進展或死亡:本品組和安慰劑組分別有 271 例(50%)和 336 例(62%)。與安慰劑組相比,本品治療組的影像學進展或死亡風險降低了 47%(HR = 0.530;95%CI:[0.451;0.623],p<0.0001)。本品組和安慰劑組的中位 rPFS 分別為 16.5 個月和 8.3 個月。

     

    在觀察到 333 例死亡事件后,進行了計劃的總生存期(OS)期中分析(IA)?;謁鄄斕降牧俅不褚?,對本研究進行揭盲,并對安慰劑組受試者提供本品藥物治療。與安慰劑組相比,本品組受試者的總生存期較長,死亡風險降低 25%(HR = 0.752;95%CI:[0.606;0.934],p = 0.0097),但 OS 結果尚不成熟,期中分析結果未達到預定停止試驗的具有統計學意義的界值(見表 9)。故此次 IA 后繼續跟蹤受試者生存情況。

    在觀察到 741 例死亡事件后,進行了計劃的 OS 最終分析(中位隨訪時間為 49 個月)。本品治療組和安慰劑治療組分別有 65%(546 例中有 354 例)和 71%(542 例中有 387 例)受試者死亡。本品治療組死亡風險降低 19.4%(HR = 0.806;95%CI:[0.697;0.931],p = 0.0033),OS 獲益具有統計學意義,中位 OS 延長 4.4 個月(本品組為 34.7 個月,安慰劑組為 30.3 個月;見表 9 和圖 4)。盡管安慰劑組有 44% 的受試者后續接受了本品治療,但本品組依然有顯著的臨床獲益優勢。

     

    除總生存期和 rPFS 得到改善外,與安慰劑治療相比,本品在下列所有次要終點中也表現出臨床獲益:

    基于 PCWG2 標準確定的至 PSA 進展時間:本品治療組和安慰劑組受試者至 PSA 進展的中位時間分別為 11.1 個月和 5.6 個月(HR = 0.488:95% CI:[0.420;0.568],p<0.0001)。本品治療組至 PSA 進展時間約為安慰劑組的兩倍(HR = 0.488)。本品治療組中出現經證實的 PSA 緩解的受試者比例高于安慰劑組(62%VS.24%;p<0.0001)。在有可測量的軟組織病灶受試者中,本品治療組觀察到完全或部分緩解的受試者數量明顯增加。

    至使用阿片類藥物時間:最終分析時,本品治療組和安慰劑組受試者至使用阿片類藥物的中位時間分別為 33.4 個月和 23.4 個月(HR = 0.721;95% CI:[0.614;0.846],p<0.0001)。

    至細胞毒性化療開始的時間:本品治療組和安慰劑組受試者至細胞毒性化療開始的中位時間分別為 25.2 個月和 16.8 個月(HR = 0.580;95% CI:[0.487;0.691],p<0.0001)。

    至 ECOG 體能狀態評分惡化 ≥ 1 分的時間:本品治療組和安慰劑組受試者至 ECOG 體能狀態評分惡化 ≥ 1 分的時間分別為 12.3 個月和 10.9 個月(HR = 0.821:95%CI[0.714;0.943],p = 0.0053)。

    下列研究終點體現了本品治療具有統計學顯著意義的優勢:

    客觀緩解率:客觀緩解率是指,有可測量病灶且按照 RECIST 標準取得了完全或部分緩解的受試者的比例(基線淋巴結大小需要 ≥ 2 cm 才能視為一個靶病灶)。本品治療組和安慰劑組中,在基線有可測量病灶且出現客觀緩解的受試者比例分別為 36% 和 16%(p<0.0001]。

    疼痛:與安慰劑組相比,本品治療組的平均疼痛強度進展風險顯箸降低 18%(p = 0.0490)。本品治療組和安慰劑組至疼痛強度進展的中位時間分別為 26.7 個月和 18.4 個月。

    至 FACT-P(總分)惡化的時間:與安慰劑組相比,本品治療組的 FACT-P(總分)惡化風險降低 22%(p = 0.0028)。本品治療組和安慰劑組至 FACT-P(總分)惡化的中位時間分別為 12.7 個月和 8.3 個月。

    中國患者臨床試驗數據(研究 3)

    未經化疔的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者(ABI-PRO-3002)

    在位于亞洲(中國、馬來西亞和泰國)和歐洲(俄羅斯)的 42 個研究中心進行的一項本品聯合潑尼松/潑尼松龍(之后統稱潑尼松)治療無癥狀或有輕度癥狀的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究中(研究 3),受試者根據區域(亞洲或歐洲)和東部腫瘤協作組(ECOG)全身功能狀態(PS)評分(0 或 1)分層,并隨機分配(1:1)接受本品聯合潑尼松或安慰劑聯合潑尼松。合格受試者空腹接受 1000 mg 本品(以 4x250 mg 片劑給藥)或 4 片安慰劑(每曰 1 次)聯合潑尼松 5 mg(每曰 2 次)。

    本研究共入組 313 名受試者(157 名受試者:本品聯合潑尼松,156 名受試者:安慰劑聯合潑尼松),其中中國患者入組 238 例。受試者接受治療,直至疾病進展。研究規定的疾病進展包括:研究者確定受試者經歷了 PSA 進展(PSA 較最低值增加 ≥ 25%,絕對值增加 ≥ 2 ng/ml,并且在 ≥ 3 周后確認)、影像學進展(確認的骨掃描顯示的進展或改良版 RECIST1.1 標準規定的軟組織疾病進展)、或臨床進展(通過簡明疼痛調查表——簡表[BPI-SF]評估值 ≥ 4 而確認疼痛進展,出現骨骼不良事件,潑尼松劑量增大或換用更強效的糖皮質激素,或開始使用新的全身抗癌治療)。受試者也可因不可接受的毒性或個人選擇而終止治療。

    療效評價包括通過血清 PSA 濃度來評價的疾病進展以及生存狀態評估?;菇幸韻縷蘭郟鶴萇嫫?客觀緩解率;記錄合并或后續用藥;至開始細胞毒化學療法治療轉移性前列腺癌的時間;基于患者報告的問卷調查結果測定的至疼痛進展的時間以及鎮痛劑的使用得分來衡量至鎮痛進展時間:通過病史回顧以及體格檢查確定的至 ECOG 體力狀態臨床惡化的時間。

    兩組間的患者人口統計學數據和基線疾病特征總體是均衡的?;頰咧形荒炅湮?71 歲(48~90 歲)。至方案預先設定的中期分析時,有效性結果顯示同用安慰劑聯合潑尼松治療的受試者相比,用本品聯合潑尼松治療的受試者的 PSA 進展風險降低 58%(HR = 0.418,p<0.0001);中國患者的結果與總體的結果一致,相比于安慰劑聯合潑尼松治療組,使用本品治療的受試者 PSA 進展風險降低了 44%[HR = 0.563,p = 0.0173)。

     

    與安慰劑聯合潑尼松治療的受試者(31%)相比,本品聯合潑尼松治療的受試者的 PSA 緩解率(67%)顯著提高(p<0.0001)。中國患者的結果與總體人群的結果一致,本品聯合潑尼松治療組和安慰劑聯合潑尼松治療組的 PSA 緩解率分別是 67% 和 37%(P<0.0001)??凸芻航飴?完全緩解和部分緩解,CR + PR)表明,本品聯合潑尼松治療的受試者的緩解率(23%)比安慰劑聯合潑尼松治療的受試者(5%)顯著升高,前者約為后者的 4.8 倍(p = 0.0369)。所有的緩解均為部分緩解。中國患者的結果與總體人群的結果一致,本品聯合潑尼松治療組和安慰劑聯合潑尼松治療組的客觀緩解率分別是 32% 和 0%(p = 0.0052)。

    安全性結果顯示最常報告的不良事件(本品或安慰劑組有 ≥ 10% 受試者報告)為骨痛、關節痛、背痛、肢端疼痛和高血壓。本品組有 17% 的受試者報告了 3 或 4 級不良事件,安慰劑組有 21%;兩組分別有 4% 和 7% 的受試者報告了嚴重不良事件:分別有 3% 和 4% 的受試者報告了導致死亡的不良事件;分別有 3% 和 5% 的受試者報告了導致停藥的不良事件。

    研究 3 的結果證實了在未接受過化療的 mCRPC 受試者中醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療可獲得有利的臨床獲益-風險比。本研究中醋酸阿比特龍組的安全性特征與全球關鍵性Ⅲ期研究 2 大體一致。未觀察到新的安全性信號。

    中國患者臨床試驗數據(研究 4)

    既往接受過多西他賽化疔的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者(ABI-PRO-3001)

    中國患者中進行的另一項本品聯合潑尼松治療多西他賽化療失敗的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的Ⅲ期、隨機、雙肓、安慰劑對照研究(研究 4)。所有合格的受試者將在第 1 周期第 1 天按 2:1 的比例隨機化分配,分別接受 1000 mg 醋酸阿比特龍(以 4x250 mg 片劑給藥,每曰 1 次)或安慰劑(4 片,每曰 1 次),聯合潑尼松治療(5 mg,每曰兩次)。兩治療組間不允許交叉。每個治療周期持續 28 天。

    本研究總計招募并隨機化 214 例受試者。ITT 和安全性分析集均包括醋酸阿比特龍組 143 例受試者和安慰劑組 71 例受試者。受試者接受治療直至出現疾病進展。疾病進展是指 PSA 進展(前列腺特異性抗原工作組[PSAWG]標準)和影像學進展(骨掃描進展或根據改良的實體瘤療效評價標準[RECIST1.1]確定的軟組織疾病進展),伴有或不伴有臨床進展(疼痛進展[通過簡明疼痛調查表-簡表{BR-SF}評估],出現骨骼相關不良亊件,潑尼松劑量增加或換用更強效的糖皮質激素,或使用額外的阿片類鎮痛劑治療前列腺癌相關的體征和癥狀);或臨床進展,同時伴有 PSA 進展和影像學進展中的一項或兩項。

    通過測定受試者研究期間的 PSA 水平評估療效。主要療效終點是 TTPP,定義為從隨機化至 PSA 進展的時間間隔(根據 PSAWG 標準定義)。次要療效終點包括:總生存期、PSW 解率、客觀緩解率(ORR)、生活質量(Q〇L)總評分及前列腺癌治療功能評價(FACT-P)各子量表評分、至疼痛進展時間、使用 BPI-SF 最嚴重疼痛強度評分和止痛藥使用評分獲得的疼痛緩解的受試者比例,以及通過簡明疲勞量表(BFI)評估的疲勞程度。

    受試者的中位年齡為 68 歲。大多數受試者基線疾病進展僅為 PSA 進展。醋酸阿比特龍組和安慰劑組分別有 95.1% 和 94.4% 的受試者出現骨轉移;基線時有疼痛癥狀的受試者比例分別為 72.7% 和 66.2%。所有受試者均經藥物或手術去勢(61.7% 受試者接受過睪丸切除術,54.7% 受試者接受過 LHRH 激動劑治療)。所有受試者均接受過化療。在雙盲治療期間,醋酸阿比特龍組的中位治療持續時間是 32.3 周,安慰劑組為 16.9 周。醋酸阿比特龍組中位給藥時間為 9 個周期,而安慰劑組為 5 個周期。隨訪期接受開放式醋酸阿比特龍給藥的受試者中,中位治療持續時間為 16.0 周,中位給藥時間為 4 個周期(16 周)。

    療效結果顯示與安慰劑組相比,醋酸阿比特龍組的 PSA 進展風險降低了 49%(HR = 0.506;p = 0.0001)。除基線 ECOG 體力狀態評分為 2 的受試者(由于樣本量較小)外,所有其他亞組分析均顯示醋酸阿比特龍顯著改善受試者的 TTPP。

    圖片描述

    圖片描述

    對于既往以多西他賽為基礎的化療失敗的中國 mCRPC 受試者,使用醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療顯著改善了 TTPP 并獲得了較高的 PSA 緩解率。同時.也觀察到了 OS 的臨床有利趨勢(HR = 0.604[0.356,1.026]),HR 與研究 1COU-AA-301(HR = 0.646[0.543,0.768])相似。醋酸阿比特龍組受試者確認的 PSA 緩解率(49.7%}顯著高于安慰劑組受試者(14.1%;相對風險 = 3.525;p<0.0001)。與醋酸阿比特龍組(37.1%)相比,安慰劑組(50.7%)中出現疼痛進展事件的受試者比例較高。相比于安慰劑,醋酸阿比特龍顯著地降低了疼痛進展的風險,降低程度為 50%(HR = 0.496;p = 0.0014)。在疼痛評分為 4 或以上的受試者中,醋酸阿比特龍組的疼痛改善率較高,兩組差異為 23%。

    雙盲治療期內,醋酸阿比特龍組有 32.2% 的受試者報告 3 至 4 級不良事件,安慰劑組有 28.2%;兩組分別有 14.0% 和 19.7% 的受試者報告治療期間嚴重不良事件;分別有 7.0% 和 9.9% 的受試者報告導致治療終止的不良事件;分別有 6.3% 和 12.7% 的受試者報告導致死亡的不良事件。

    研究 ABI-PRO-3001 的結果證實了在接受過化療的 mCRPC 受試者中醋酸阿比特龍聯合潑尼松治療可獲得有利的獲益-風險比。本研究中醋酸阿比特龍組的安全性特征與全球關鍵性Ⅲ期研究(COU-AA-301)大體一致。未觀察到新的安全性信號。


    【毒理研究】

    毒理研究

    重復給藥毒性:在大鼠 13 周和 26 周、猴 13 周和 39 周重復給藥毒性試驗中,在相當于約人臨床暴露量(AUC)—半的情況下,醋酸阿比特龍可引起循環睪酮水平下降。因此,在雄性和雌性生殖系統、腎上腺、肝臟、垂體(僅見于大鼠)和雄性乳腺中觀察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的變化與醋酸阿比特龍的抗雄激素藥理活性一致。在 ≥ 50 mg/kg/天(接近于人 AUC)劑量給藥 26 周后,觀察到大鼠白內障發生率呈劑量依賴性增加。猴 39 周試驗中,在更高的劑量(高于人 AUC 的 2 倍)下未觀察到白內障。在 4 周恢復期后,由醋酸阿比特龍引起的所有其他毒性得到逆轉或部分恢復。

    遺傳毒性:醋酸阿比特龍和阿比特龍 Ames 試驗、人淋巴細胞細胞遺傳學試驗和大鼠微核試驗結果均為陰性。

    生殖毒性:根據動物試驗結果,醋酸阿比特龍有損傷人類生殖功能和生育力的可能性。在雄性大鼠(13 和 26 周)和猴(39 周)重復給藥毒性試驗中, ≥ 50 mg/kg/天(大鼠)和 ≥ 250 mg/kg/天(猴)劑量下可見生殖系統萎縮、無精/精液減少癥以及增生性改變,其效應與阿比特龍的抗雄激素藥理活性一致。在大鼠和猴中觀察到這些效應的 AUC 分別是接近和大約 0.6 倍于人的臨床暴露量。

    在大鼠生育力與早期胚胎發育毒性試驗中,雄性大鼠給予 30 mg/kg/天以及更高劑量 4 周可見生殖系統器官重量降低、精子計數減少、精子活力降低、精子形態改變,生育力下降。未給藥的雌性大鼠與給予 30 mg/kg/天劑量的雄性大鼠交配,導致黃體數量減少、著床和存活的胚胎減少、著床前丟失率升高。醋酸阿比特龍對雄性大鼠生育力的影響可在停藥 16 周后恢復。雌性大鼠于交配前兩周至妊娠第 7 天給予醋酸阿比特龍 30 mg/kg/天以及更髙劑量,可引起動情周期不規則或延遲的發生率以及著床前丟失率升高(300 mg/kg/天)。給予醋酸阿比特龍的雌性大鼠在交配能力、生育力及其子代各方面的參數未見差異。醋酸阿比特龍對雌性大鼠的影響可在停藥 4 周后恢復。按照體表面積換算,大鼠 30 mg/kg/天的劑量約為人推薦劑量(1000 mg/天)的 0.3 倍。

    大鼠胚胎/胎仔發育毒性試驗中.大鼠于妊娠第 6~17 天經口給予醋酸阿比特龍 10、30、100 mg/kg/天(分別約相當于人 AUC 的 0.03 倍、0.1 倍與 0.3 倍),可引起發育毒性, ≥ 10 mg/kg/劑量可見胚胎/胎仔死亡(著床后丟失率與吸收胎率升高、活胎數減少),胚胎發育延遲(骨骼)與雙側輸尿管擴張,為 30 mg/kg/劑量可引起胎仔肛門生殖器距離縮短,100 mg/kg/劑量可引起胎仔體重減低。 ≥ 10 mg/kg/劑量可引起母體毒性。

    致癌性:大鼠經口給藥兩年致癌性試驗顯示:雄性大鼠給予醋酸阿比特龍 5、15 和 50 mg/kg/天,雌性大鼠 15、50 和 150 mg/kg/天,各劑量均可弓|起睪丸間質細胞腺瘤和間質細胞癌,認為與阿比特龍的藥理活性有關。醋酸阿比特龍在人暴露量的 0.8 倍時,對雌性小鼠未見致癌性。在 Tg.rasH2 轉基因小鼠 6 個月致癌性試驗中未見致癌性。

     

    【藥理作用】

    醋酸阿比特龍在體內轉化成阿比特龍,阿比特龍是一種雄激素生物合成抑制劑,可抑制 17α-羥化酶/C17,20-裂解酶(CYP17),后者在睪丸、腎上腺和前列腺腫瘤組織中表達并且是雄激素生物合成所必需的。

    CYP17 催化兩個連續的反應:

    通過 17α-羥化酶催化孕烯醇酮和孕酮轉化成各自的 17α-羥基衍生物;

    隨后在 C17、20 裂解酶催化下分別形成脫氫表雄酮和雄烯二酮。脫氫表雄酮和雄烯二酮均為雄激素而且是睪酮的前體。阿比特龍印制作用也導致腎上腺鹽皮質激素生成增加。

    雄激素敏感性前列腺癌可對雄激素水平降低治療法產生應答。雄激素阻斷療法如促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑或睪丸切除術可降低睪丸中雄激素生成,但不能影響腎上腺或腫瘤中雄激素生成。

    在安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗中.醋酸阿比特龍引起患者血清睪酮及其他雄激素水平降低。臨床使用中,無需監測本品對血清睪酮水平的影響。

    血清前列腺特異性抗原(PSA)水平可能變化,但尚未證實其與患者個體的臨床獲益具有相關性。

     

    【藥代動力學】

    已在健康受試者和 mCRPC 患者中進行了本品及其活性代謝物阿比特龍藥代動力學研究。在體內,本品迅速轉化成阿比特龍。臨床研究中,>99% 分析樣本中本品血漿濃度低于檢測水平(<0.2 ng/ml)。

    吸收

    mCRPC 患者口服本品后,阿比特龍中位達峰時間為 2 小時。穩態下觀察到阿比特龍蓄積,其暴露量(穩態 AUC)是 1000 mg 本品單次給藥的 2 倍。

    在 mCRPC 患者中,1000 mg 每曰 1 次劑量下 Cmax和 AUC 穩態值(均數±30)分別為 226±178 ng/ml 和 1173±690 ng/·h/ml。在劑量范圍 250-1000 mg 內,未觀察到劑量比例性的重大偏離。劑量從 1000 mg 增至 2000 mg 時,暴露量沒有顯著增加(平均 AUC 增加 8%)。

    本品與食物同時服用時,阿比特龍全身暴露量升高。本品與低脂餐(7% 脂肪,300 卡路里)同時服用時,阿比特龍 Cmax和 AUC0-∞分別增加至 7 倍和 5 倍左右;本品與高脂餐(57% 脂肪,825 卡路里)同時服用時,這些值分別增加至 17 倍和 10 倍左右。鑒于食物的多樣性和可變性,本品與食物同時服用可能會導致暴露量升高且易變。故至少在服藥前 2 小時內和服藥后 1 小時內不能進食。另外,須用水整片送服本品(見用法用量)。

    分布和蛋白結合

    阿比特龍與人血漿蛋白、白蛋白和α-1 酸性糖蛋白高度結合(>99%)。穩態表觀分布容積(均數±SD)為 19669±13358L。體外研究顯示在臨床相關濃度范圍下,本品和阿比特龍均不是 P-糖蛋白的底物,而本品是 P-糖蛋白的抑制劑。尚未對其他轉運蛋白進行研究。

    代謝

    口服14C-醋酸阿比特龍膠囊后,醋酸阿比特龍被水解成阿比特龍(活性代謝物}。此過程可能是在酯酶(尚未鑒別酯酶)作用下轉化,而不是由 CYP 介導。阿比特龍在人血漿中的兩個主要循環代謝物為硫酸阿比特龍(無活性)和 N-氧化硫酸阿比特龍(無活性),各占暴露量的 43% 左右。CYP3A4 和 SULT2A1 參與 N-氧化硫酸阿比特龍形成,且 SULT2A1 也參與硫酸阿比特龍形成。

    排泄

    在 mCRPC 患者中,阿比特龍在血漿中的平均終末半衰期(均數±SD)為 12±5 小時??詵?4C-醋酸阿比特龍后,從糞便和尿液中分別回收約 88% 和 5% 放射性劑量。糞便中存在的主要化合物為本品原形和阿比特龍(分別為給藥劑量的 55% 和 22%)。

    肝功能損害患者

    在基線輕度(n = 8)或中度(n = 8)肝功能損害(分別為 Child-Pugh A 和 B 級)受試者和 8 例肝功能正常的健康受試者中,評估了阿比特龍的藥代動力學?;咔岫群橢卸雀喂δ芩鷙κ蓯哉嚦嶄溝ゴ慰詵?1000 mg 后,阿比特龍的全身暴露量分別增加約 1.1 倍和 3.6 倍。在輕度和中度肝功能損害受試者中,阿比特龍的平均半衰期分別延長至 18 和 19 小時。尚未在基線嚴重肝功能損害(Child-PughC 級)患者中研究本品(見用法用量和注意事項)。

    另一項試驗在 8 例基線有嚴重肝功能損害(Child-Pugh C 級)的受試者和 8 例肝功能正常的健康受試者中分析了阿比特龍的藥代動力學。與肝功能正常的受試者相比,基線有嚴重肝功能損軎受試者的阿比特龍全身暴露量(AUC)增加約 7 倍。此外,試驗發現,基線有嚴重肝功能損害受試者的平均蛋白結合率比肝功能正常受試者低,因而嚴重肝功能損害受試者的游離藥物部分的暴露量增加了 2 倍。(見用法用量)

    腎功能損害患者

    在接受穩定血液透析方案的終末期腎病患者(n = 8)和腎功能正常的受試者(n = 8)中,評估了阿比特龍的藥代動力學。在終末期腎病患者組中,透析后 1 小時空腹單次口服 1000 mg 本品,并在服藥后 96 小時內采樣用于藥代動力學分析。結果顯示與腎功能正常受試者相比,接受透析的終末期腎病受試者單次口服 1000 mg 后阿比特龍全身暴露量并未升高(見注意事項)。

    藥物相互作用

    使用人肝微粒體的體外研究顯示,阿比特龍是 CYP1A2、CYP2D6 和 CYP2C8 的強抑制剤,且是 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4/5 的中度抑制劑。

    一項體內藥物相互作用試驗中,本品 1000 mg 每曰一次與潑尼松 5 mg 每曰 2 次合并給藥時,右美沙芬(CYP2D6 底物)的 Cmax和 AUC 分別增加 2.8 和 2.9 倍。右美沙芬活性代謝物右啡烷的 AUC 增加 1.3 倍左右(見藥物相互作用)。

    一項臨床研究中,測定本品 1000 mg 每曰 1 次(加潑尼松 5 mg 每曰 2 次)對單次口服 100 mg 茶堿(CYP1A2 底物)的影響。未觀察到茶堿全身暴露量升高。

    阿比特龍在體外是 CYP3A4 的底物。尚未在體內評估強 CYP3A4 抑制劑或誘導劑對阿比特龍藥代動力學的影響。須避免或慎用強 CYP3A4 抑制劑和誘導劑(見藥物相互作用)。

    QT 間期延長

    在一項多中心開放單臂臨床試驗中,33 位 mCRPC 患者在進餐前 1 小時或進餐后 2 小時服用了 1000 mg 本品,每日 1 次,同時合并服用 5 mg 潑尼松,每日 2 次。直到第 2 周期的第 2 天 QTc 間期較基線沒有大的變化(如 > 20ms)。然而,由于臨床試驗設計的局限性,不能完全排除本品可能小幅延長 QTc 間期(如<10ms)。


    【性狀】

    本品為白色或類白色片。


    【貯藏】

    15~30 ℃ 之間保存。


    【包裝】

    高密度聚乙烯圓瓶,120 片瓶


    【有效期】

    24 個月


    【執行標準】

    JX20130141
     

    【批準文號】


    【進口藥品注冊證號】

    H20150264


    【是否OTC】


    【生產企業】

    Patheon Inc


    【藥物分類】

    用于膀胱或前列腺疾患的藥物


    【核準日期】

    2015 年 05 月 06 日

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